無論您吃多少東西，都要不斷地饑餓-那是大腦食欲控制中有遺傳缺陷的人們的日常掙扎，而且往往以嚴重的肥胖癥告終。在4月15日出版的《科學》雜志上的一項研究中，魏茨曼科學研究所的研究人員與倫敦女王瑪麗大學和耶路撒冷希伯來大學的同事們共同揭示了饑餓主開關(guān)對大腦饑餓的作用機制。 ：黑皮質(zhì)素受體4，或簡稱MC4受體。他們還闡明了setmelanotide(Imcivree)是如何激活該開關(guān)的，該藥物最近被批準用于治療由某些基因改變引起的嚴重肥胖癥。這些發(fā)現(xiàn)為控制饑餓的方式提供了新的啟示，并可能有助于開發(fā)改進的抗肥胖藥。
MC4受體存在于稱為下丘腦的大腦區(qū)域中-神經(jīng)元簇中，該神經(jīng)元通過處理各種與能量有關(guān)的代謝信號來計算人體的能量平衡。當MC4激活或“打開”時(通常是打開的)，它會發(fā)出使我們感到飽腹的命令，這意味著從大腦的角度來看，我們的默認狀態(tài)是飽腹感。當我們的能量水平下降時，下丘腦簇會產(chǎn)生“進食時間”激素，該激素會失活或關(guān)閉MC4受體，發(fā)出“變得饑餓”的信號。吃完飯后，第二個“我吃飽了”的荷爾蒙被釋放出來。它與MC4上的同一活性位點結(jié)合，取代了饑餓激素并重新打開了受體-使我們回到了飽腹感默認值。
MC4是setmelanotide等抗肥胖藥的主要靶標，正是因為它是主開關(guān)：打開它可以控制饑餓感，同時繞過所有其他與能量有關(guān)的信號。但是直到現(xiàn)在，還不知道這種饑餓開關(guān)到底是如何工作的。
這項新研究始于一個家庭的困境，在這個家庭中，至少有八名成員由于持續(xù)的饑餓而嚴重肥胖-他們中大多數(shù)人的體重指數(shù)超過70，約為正常水平的三倍。他們的病史引起了Hadar Israel的注意，Hadar Israel是一名醫(yī)學生，他在耶路撒冷希伯來大學的Danny Ben-Zvi博士的指導下攻讀肥胖機理的博士學位。以色列人感到震驚的是，家庭的困境是由于家庭中發(fā)生的單一突變：一個影響MC4受體的突變。她求助于魏茨曼化學與結(jié)構(gòu)生物學系的Moran Shalev-Benami博士，詢問電子顯微鏡的新進展是否可以幫助解釋這種特殊的突變?nèi)绾萎a(chǎn)生如此破壞性的效果。
沙列夫·貝納米(Shalev-Benami)決定對MC4的結(jié)構(gòu)進行研究，邀請以色列以客座科學家的身份加入她的實驗室。以色列與實驗室的博士后研究員Oksana Degtjarik博士一起從細胞膜中分離出大量純凈的MC4受體，讓它與setmelanotide結(jié)合并使用低溫電子顯微鏡確定了其3D結(jié)構(gòu)。該研究是與倫敦瑪麗皇后大學的Peter J. McCormick博士和耶路撒冷希伯來大學的Masha Y. Niv教授的團隊合作進行的。
3D結(jié)構(gòu)表明，塞美拉肽通過進入其結(jié)合袋來激活MC4受體-也就是說，通過直接敲擊發(fā)出飽腹感的分子開關(guān)，甚至比天然飽腹激素更有效。事實證明，該藥物具有令人驚訝的輔助作用：鈣離子進入囊袋，增強了藥物與受體的結(jié)合。在生化和計算實驗中，科學家發(fā)現(xiàn)，與藥物相似，鈣也有助于天然飽腹感激素。
標簽： 大腦
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