工程 DNA彈頭瞄準(zhǔn)常見的癌癥突變

腫瘤蛋白 P53 (TP53) 在抑制腫瘤生長(zhǎng)方面發(fā)揮著重要作用。TP53 基因突變可能會(huì)產(chǎn)生災(zāi)難性的影響，阻礙人體對(duì)抗腫瘤的能力，甚至促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)。由于這些是癌癥中最常見的突變，TP53 長(zhǎng)期以來(lái)一直是一個(gè)有趣的治療靶點(diǎn)。然而，由于難以找到與突變蛋白結(jié)合的方法，破壞突變蛋白的努力一直受到阻礙。

現(xiàn)在，西交利物浦大學(xué)(XJTLU)和中國(guó)其他研究機(jī)構(gòu)的研究團(tuán)隊(duì)發(fā)表了一項(xiàng)研究，他們?cè)O(shè)計(jì)了一小段人工 DNA 序列來(lái)針對(duì) TP53 的特定突變版本。

這種名為 p53-R175H 的突變與肺癌、結(jié)直腸癌和乳腺癌有關(guān)，出現(xiàn)這種突變的腫瘤更容易對(duì)順鉑等化療產(chǎn)生耐藥性。

這種新分子dp53m 是一種蛋白水解靶向嵌合體 (PROTAC)，這種分子由兩種成分組成，它們共同識(shí)別和降解目標(biāo)蛋白。在 dp53m 中，第一種成分特異性地與突變的 p53-R175H 蛋白結(jié)合，并且不與非突變版本的 TP53 相互作用。第二種成分與一種稱為泛素連接酶的酶結(jié)合，以分解目標(biāo)突變蛋白。

西交利物浦大學(xué)智慧湖藥學(xué)院的吳思進(jìn)博士說(shuō)：“PROTAC 的神奇之處在于它們能夠?qū)⒚刚心嫉侥繕?biāo)蛋白質(zhì)上，然后開始分解過程。”

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