研究人員發(fā)現(xiàn)了一種發(fā)生在神經(jīng)元中的DNA修復(fù)新機(jī)制

“用進(jìn)廢退”是一句格言，廣泛適用于從我們的肌肉到思想的一切事物，尤其是隨著年齡的增長。

然而，當(dāng)涉及到大腦時(shí)，這樣的使用并不完全是一件好事：雖然使用腦細(xì)胞確實(shí)可能有助于維持整個(gè)生命的記憶和其他認(rèn)知功能，但科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)，相關(guān)的活動(dòng)也會(huì)通過引發(fā)更多的DNA斷裂來損害神經(jīng)元.

這就提出了一個(gè)問題：神經(jīng)元如何在大腦中執(zhí)行其重要工作的一生中保持健康和功能?

現(xiàn)在，哈佛醫(yī)學(xué)院的一個(gè)團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)了一種新的DNA修復(fù)機(jī)制，這種機(jī)制只發(fā)生在神經(jīng)元中，神經(jīng)元是體內(nèi)壽命最長的一些細(xì)胞。這項(xiàng)在小鼠身上進(jìn)行并于2月15日發(fā)表在《自然》雜志上的研究有助于解釋為什么神經(jīng)元盡管進(jìn)行了高強(qiáng)度的重復(fù)性工作，但仍能隨著時(shí)間的推移繼續(xù)發(fā)揮作用。

具體而言，研究結(jié)果表明，一種名為NPAS4–NuA4的蛋白質(zhì)復(fù)合物啟動(dòng)了一條修復(fù)由神經(jīng)元活動(dòng)引起的DNA斷裂的途徑。

“需要更多的研究，但我們認(rèn)為這是一個(gè)非常有前途的機(jī)制，可以解釋神經(jīng)元如何隨著時(shí)間的推移保持壽命，”共同第一作者伊麗莎白波琳娜說，她作為HMS的研究員開展了這項(xiàng)工作，現(xiàn)在是華盛頓大學(xué)醫(yī)學(xué)院發(fā)育生物學(xué)助理教授。

如果這些發(fā)現(xiàn)在進(jìn)一步的動(dòng)物研究中得到證實(shí)，然后在人類中得到證實(shí)，它們可以幫助科學(xué)家了解大腦神經(jīng)元在衰老或神經(jīng)退行性疾病中分解的確切過程。

生物學(xué)上的矛盾

在體內(nèi)細(xì)胞類型的廣闊景觀中，神經(jīng)元與眾不同：與大多數(shù)其他細(xì)胞不同，它們不會(huì)再生或復(fù)制。日復(fù)一日，年復(fù)一年，他們不知疲倦地根據(jù)環(huán)境線索改造自己，確保大腦能夠在一生中適應(yīng)和運(yùn)作。

這種重塑過程部分是通過激活大腦中基因轉(zhuǎn)錄的新程序來完成的。神經(jīng)元使用這些程序?qū)NA轉(zhuǎn)化為組裝蛋白質(zhì)的指令。然而，神經(jīng)元中的這種活躍轉(zhuǎn)錄帶來了嚴(yán)重的代價(jià)：它使DNA容易斷裂，破壞了制造對(duì)細(xì)胞功能至關(guān)重要的蛋白質(zhì)所需的遺傳指令。

在生物學(xué)層面上存在這種矛盾——;神經(jīng)元活動(dòng)對(duì)神經(jīng)元的性能和存活至關(guān)重要，但對(duì)細(xì)胞的DNA具有內(nèi)在的損害。”

DanielGilliam，共同第一作者，HMS神經(jīng)科學(xué)項(xiàng)目研究生

研究人員開始對(duì)大腦如何平衡神經(jīng)元活動(dòng)的成本和收益感興趣。

“我們想知道神經(jīng)元是否有特定的機(jī)制來減輕這種損害，以便讓我們?cè)跀?shù)十年的生命中思考、學(xué)習(xí)和記憶，”Pollina說。

該團(tuán)隊(duì)將注意力轉(zhuǎn)向了NPAS4，這是一種轉(zhuǎn)錄因子，其功能于2008年由MichaelGreenberg的實(shí)驗(yàn)室發(fā)現(xiàn)。NPAS4是一種已知對(duì)神經(jīng)元具有高度特異性的蛋白質(zhì)，它調(diào)節(jié)活動(dòng)依賴性基因的表達(dá)，以控制興奮性神經(jīng)元響應(yīng)時(shí)的抑制對(duì)外界刺激。

“對(duì)我們來說一直是個(gè)謎的是，為什么神經(jīng)元具有這種其他細(xì)胞類型中不存在的額外轉(zhuǎn)錄因子，”HMS布拉瓦特尼克研究所神經(jīng)生物學(xué)教授、新研究的資深作者格林伯格說。紙。

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“NPAS4主要在神經(jīng)元中開啟，以響應(yīng)由感官體驗(yàn)變化驅(qū)動(dòng)的神經(jīng)元活動(dòng)升高，因此我們想了解該因子的功能，”Pollina補(bǔ)充道。

在這項(xiàng)新研究中，研究人員在小鼠身上進(jìn)行了一系列生化和基因組實(shí)驗(yàn)。首先，他們確定NPAS4作為由21種不同蛋白質(zhì)組成的復(fù)合物的一部分存在，稱為NPAS4–NuA4。然后，他們確定該復(fù)合物與神經(jīng)元DNA上受損嚴(yán)重的位點(diǎn)結(jié)合，并繪制了這些位點(diǎn)的位置圖。當(dāng)復(fù)合物的成分失活時(shí)，會(huì)發(fā)生更多的DNA斷裂，并且招募的修復(fù)因子更少。此外，存在復(fù)合體的位點(diǎn)比沒有復(fù)合體的位點(diǎn)更慢地積累突變。最后，神經(jīng)元中缺乏NPAS4–NuA4復(fù)合物的小鼠壽命顯著縮短。

“我們發(fā)現(xiàn)，這個(gè)因素在啟動(dòng)一種新的DNA修復(fù)途徑中起著關(guān)鍵作用，這種途徑可以防止在激活的神經(jīng)元中伴隨轉(zhuǎn)錄發(fā)生的斷裂，”Pollina說。

“正是這種額外的DNA維護(hù)層嵌入了神經(jīng)元對(duì)活動(dòng)的反應(yīng)中，”Gilliam補(bǔ)充說，它提供了一個(gè)“潛在的解決方案，可以解決你需要一定量的活動(dòng)來維持神經(jīng)元健康和長壽的問題，但活動(dòng)本身是有害的。”

更廣闊的視野

既然研究人員已經(jīng)確定了NPAS4–NuA4復(fù)合體并闡明了其作用的基礎(chǔ)知識(shí)，他們就會(huì)看到許多未來的工作方向。

Pollina有興趣通過探索這種機(jī)制在長壽和短壽物種之間的差異來采取更廣闊的視野。她還想調(diào)查是否還有其他DNA修復(fù)機(jī)制——;在神經(jīng)元和其他細(xì)胞中-;以及這些機(jī)制如何運(yùn)作以及它們?cè)谑裁辞闆r下使用。

Pollina說：“我認(rèn)為這開啟了這樣一種想法，即身體中的所有細(xì)胞類型都可能根據(jù)它們的壽命、它們看到的刺激類型以及它們的轉(zhuǎn)錄活動(dòng)來專門化它們的修復(fù)機(jī)制。”“我們尚未發(fā)現(xiàn)許多依賴活性的基因組保護(hù)機(jī)制。”

Greenberg渴望更深入地研究該機(jī)制的細(xì)節(jié)，以了解復(fù)合物中的每種蛋白質(zhì)在做什么，涉及哪些其他分子，以及修復(fù)過程究竟是如何進(jìn)行的。

他說，下一步是在人類神經(jīng)元中復(fù)制結(jié)果——;他的實(shí)驗(yàn)室已經(jīng)在進(jìn)行的工作。

“我認(rèn)為有誘人的證據(jù)表明這與人類有關(guān)，但我們還沒有在人腦中尋找部位和損傷。”他說。“結(jié)果可能證明這種機(jī)制在人腦中更為普遍，在那里你有更多的時(shí)間來發(fā)生這些斷裂并修復(fù)DNA。”

如果在人類身上再次得到證實(shí)，這些發(fā)現(xiàn)可以讓我們深入了解神經(jīng)元如何以及為什么會(huì)隨著年齡的增長以及我們何時(shí)患上阿爾茨海默氏癥等神經(jīng)退行性疾病而崩潰。它還可以幫助科學(xué)家制定策略來保護(hù)容易受損的神經(jīng)元基因組的其他區(qū)域，或治療神經(jīng)元DNA修復(fù)出現(xiàn)問題的疾病。

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