一些癌細胞拒絕死亡，即使面對 CAR T 細胞療法等強大的細胞免疫療法，賓夕法尼亞大學艾布拉姆森癌癥中心的新研究也揭示了其中的原因。在一項新研究中，研究人員描述了癌細胞本身的死亡受體通路如何在決定其對 CAR T 細胞的反應中發(fā)揮核心作用。這是第一項表明癌癥的自然特征可以影響對 CAR T 細胞的反應，并且癌細胞可以推動 CAR T 細胞功能障礙發(fā)展的研究。這些發(fā)現(xiàn)可能為未來對 CAR T 療法耐藥的血癌患者的免疫療法提供指導。今天發(fā)表在《癌癥發(fā)現(xiàn)》雜志上的研究結果，美國癌癥研究協(xié)會的期刊。
CAR T 細胞療法修改患者自身的免疫 T細胞，這些細胞被收集并重新編程以潛在地尋找和破壞癌細胞。在被輸回患者體內后，這些細胞會繁殖和攻擊，以表達一種叫做 CD19 的蛋白質的細胞為目標。在急性淋巴細胞白血病(ALL) 中，10% 到 20% 的患者患有對 CAR T 細胞具有耐藥性的疾病，但直到現(xiàn)在，研究人員還不明白其中的原因。
“大多數(shù)理論都集中在 T 細胞的缺陷上，但我們在這里展示的是，這個問題起源于癌細胞本身的一個重要的死亡信號通路，它阻止了 T 細胞完成它的工作，”該研究人員說。該研究的共同資深作者 Marco Ruella 醫(yī)學博士是賓夕法尼亞大學佩雷??爾曼醫(yī)學院血液腫瘤學助理教授，也是賓夕法尼亞大學艾布拉姆森癌癥中心細胞免疫治療中心的成員。Ruella 的共同資深作者是醫(yī)學博士、賓夕法尼亞大學血液腫瘤學助理教授 Saar Gill。
研究人員首先對稱為 Nalm6 的 ALL 細胞系進行了基于 CRISPR/Cas9 的全基因組篩選，以分離出與耐藥性相關的通路。CRISPR 是一種基因編輯工具，可以有效地針對特定的遺傳密碼延伸，以及在精確的位置修改 DNA 以進行實驗和某些情況下的治療。針對單個基因功能的喪失對細胞進行編輯，并與 CAR T 細胞結合 24 小時，以確定驅動主要耐藥性的途徑。
研究小組發(fā)現(xiàn)，在所有抵抗 CAR T 攻擊的細胞中，參與激活細胞死亡通路的基因(FADD、BID、CASP8 和 TNFRSF10B)被耗盡，而抵抗細胞死亡通路所需的基因(CFLAR、TRAF2 和 BIRC2)富集).當他們在動物模型中對此進行測試時，效果甚至比他們在體外觀察到的還要大。研究人員最初對這種差異感到困惑，促使他們研究癌癥對試圖殺死它的 T 細胞的影響。這導致他們發(fā)現(xiàn)癌細胞的長期存活會導致 T 細胞功能障礙。
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