根據(jù)加州大學舊金山分校研究人員領導的一項新研究，一組新發(fā)現(xiàn)的分子減輕了小鼠的疼痛，同時避免了限制阿片類藥物使用的鎮(zhèn)靜作用。這些分子作用于與可樂定和右美托咪定相同的受體上-通常在醫(yī)院中用作鎮(zhèn)靜劑的藥物-但在化學上與它們無關，并且可能不會上癮。
可樂定和右美托咪定也是有效的止痛藥，但鎮(zhèn)靜作用如此之大，以至于它們很少用于醫(yī)院外的疼痛緩解。
“我們表明，有可能分離與這種受體相關的鎮(zhèn)痛和鎮(zhèn)靜作用，藥學院教授BrianShoichet博士說，他是該研究的四位高級作者之一，該研究發(fā)表在2022年9月30日的《科學》雜志上。這使它成為藥物開發(fā)的一個非常有前途的目標。
該研究始于大流行前不久，目的是找到可以一起使用或與阿片類藥物一起使用的有效止痛藥。
這項工作匯集了來自各個學科的研究人員;Shoichet的合著者包括UCSF解剖學主席艾倫·巴斯鮑姆博士，德國弗雷德里希斯亞歷山大大學的化學家彼得·格邁納，中文大學的結構生物學家楊杜博士和蒙特利爾大學的分子生物學家米歇爾·布維耶博士。
“我們一起能夠從最基本的層面來識別可能相關的新分子，然后證明它們實際上是相關的，”Basbaum說。“這種情況并不經(jīng)常發(fā)生。
3億分子中的6個
巴斯鮑姆鼓勵Shoichet尋找能夠激活這種腎上腺素能受體的物質，稱為α2a，他在實驗室中對其進行了研究，并表明它與疼痛緩解有關。
為了開始尋找與受體牢固結合的分子，Shoichet通過計算梳理了一個包含3億多個分子的虛擬文庫，消除了那些對小受體來說過于笨重的分子。剩下的數(shù)千個幾乎一個接一個地“對接”在受體的計算機模型上。
通過一系列測試，Shoichet根據(jù)它們如何與培養(yǎng)的人類和小鼠細胞中的受體結合，將領域從最初的48名候選人縮小到六名。最后六種小鼠中的每一種都在三種不同的小鼠模型上進行了急性和慢性疼痛的測試，并成功地減輕了所有三種情況下的疼痛。
止痛分子來自化學上不同的家族，也是全新的。它們以前都沒有被合成過。
Shoichet說，雖然像右美托咪定這樣的舊藥物激活了廣泛的神經(jīng)元通路，但新分子只觸發(fā)了其中的一個選擇性子集。這些分子也集中在大腦中，并與受體緊密結合，使它們成為進一步發(fā)育的良好候選者。
巴斯鮑姆警告說，在臨床試驗中測試任何化合物之前，可能需要幾年的研究。研究人員還不了解新分子可能的副作用，以及長期使用是否會產(chǎn)生意想不到的后果。
然而，他認為，這種化合物不太可能上癮。“當藥物產(chǎn)生獎勵時，就會發(fā)生藥物濫用，我們沒有看到任何證據(jù)，”他說。
雖然阿片類藥物顯然可以幫助手術或癌癥疼痛的患者，但巴斯鮑姆指出，5000萬患有慢性疼痛的美國人中的大多數(shù)患有其他疾病，如背部受傷，關節(jié)疼痛和炎癥性疾病，這些疾病通常沒有得到藥物的幫助。新的鎮(zhèn)痛藥可以完全改變這些患者的前景。
“如果我們能創(chuàng)造出一種與低劑量的阿片類藥物聯(lián)合使用的藥物，那將是夢想，”他說。“對此的需求是巨大的。
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