非阿片類(lèi)化合物無(wú)需鎮(zhèn)靜即可抑制疼痛

根據(jù)加州大學(xué)舊金山分校研究人員領(lǐng)導(dǎo)的一項(xiàng)新研究，一組新發(fā)現(xiàn)的分子減輕了小鼠的疼痛，同時(shí)避免了限制阿片類(lèi)藥物使用的鎮(zhèn)靜作用。這些分子作用于與可樂(lè)定和右美托咪定相同的受體上-通常在醫(yī)院中用作鎮(zhèn)靜劑的藥物-但在化學(xué)上與它們無(wú)關(guān)，并且可能不會(huì)上癮。

可樂(lè)定和右美托咪定也是有效的止痛藥，但鎮(zhèn)靜作用如此之大，以至于它們很少用于醫(yī)院外的疼痛緩解。

“我們表明，有可能分離與這種受體相關(guān)的鎮(zhèn)痛和鎮(zhèn)靜作用，藥學(xué)院教授BrianShoichet博士說(shuō)，他是該研究的四位高級(jí)作者之一，該研究發(fā)表在2022年9月30日的《科學(xué)》雜志上。這使它成為藥物開(kāi)發(fā)的一個(gè)非常有前途的目標(biāo)。

該研究始于大流行前不久，目的是找到可以一起使用或與阿片類(lèi)藥物一起使用的有效止痛藥。

這項(xiàng)工作匯集了來(lái)自各個(gè)學(xué)科的研究人員;Shoichet的合著者包括UCSF解剖學(xué)主席艾倫·巴斯鮑姆博士，德國(guó)弗雷德里希斯亞歷山大大學(xué)的化學(xué)家彼得·格邁納，中文大學(xué)的結(jié)構(gòu)生物學(xué)家楊杜博士和蒙特利爾大學(xué)的分子生物學(xué)家米歇爾·布維耶博士。

“我們一起能夠從最基本的層面來(lái)識(shí)別可能相關(guān)的新分子，然后證明它們實(shí)際上是相關(guān)的，”Basbaum說(shuō)。“這種情況并不經(jīng)常發(fā)生。

3億分子中的6個(gè)

巴斯鮑姆鼓勵(lì)Shoichet尋找能夠激活這種腎上腺素能受體的物質(zhì)，稱(chēng)為α2a，他在實(shí)驗(yàn)室中對(duì)其進(jìn)行了研究，并表明它與疼痛緩解有關(guān)。

為了開(kāi)始尋找與受體牢固結(jié)合的分子，Shoichet通過(guò)計(jì)算梳理了一個(gè)包含3億多個(gè)分子的虛擬文庫(kù)，消除了那些對(duì)小受體來(lái)說(shuō)過(guò)于笨重的分子。剩下的數(shù)千個(gè)幾乎一個(gè)接一個(gè)地“對(duì)接”在受體的計(jì)算機(jī)模型上。

通過(guò)一系列測(cè)試，Shoichet根據(jù)它們?nèi)绾闻c培養(yǎng)的人類(lèi)和小鼠細(xì)胞中的受體結(jié)合，將領(lǐng)域從最初的48名候選人縮小到六名。最后六種小鼠中的每一種都在三種不同的小鼠模型上進(jìn)行了急性和慢性疼痛的測(cè)試，并成功地減輕了所有三種情況下的疼痛。

止痛分子來(lái)自化學(xué)上不同的家族，也是全新的。它們以前都沒(méi)有被合成過(guò)。

Shoichet說(shuō)，雖然像右美托咪定這樣的舊藥物激活了廣泛的神經(jīng)元通路，但新分子只觸發(fā)了其中的一個(gè)選擇性子集。這些分子也集中在大腦中，并與受體緊密結(jié)合，使它們成為進(jìn)一步發(fā)育的良好候選者。

巴斯鮑姆警告說(shuō)，在臨床試驗(yàn)中測(cè)試任何化合物之前，可能需要幾年的研究。研究人員還不了解新分子可能的副作用，以及長(zhǎng)期使用是否會(huì)產(chǎn)生意想不到的后果。

然而，他認(rèn)為，這種化合物不太可能上癮。“當(dāng)藥物產(chǎn)生獎(jiǎng)勵(lì)時(shí)，就會(huì)發(fā)生藥物濫用，我們沒(méi)有看到任何證據(jù)，”他說(shuō)。

雖然阿片類(lèi)藥物顯然可以幫助手術(shù)或癌癥疼痛的患者，但巴斯鮑姆指出，5000萬(wàn)患有慢性疼痛的美國(guó)人中的大多數(shù)患有其他疾病，如背部受傷，關(guān)節(jié)疼痛和炎癥性疾病，這些疾病通常沒(méi)有得到藥物的幫助。新的鎮(zhèn)痛藥可以完全改變這些患者的前景。

“如果我們能創(chuàng)造出一種與低劑量的阿片類(lèi)藥物聯(lián)合使用的藥物，那將是夢(mèng)想，”他說(shuō)。“對(duì)此的需求是巨大的。

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