研究人員確定了治療胰腺癌的潛在基因標志物

梅奧診所綜合癌癥中心的研究人員已經(jīng)確定了一種基因標記物，它可能會為胰腺導管腺癌 (PDAC) 提供更有效、更精確的治療。研究人員的研究結(jié)果發(fā)表在Nature Cancer上。

“胰腺導管腺癌是最致命的癌癥之一，”該論文的資深作者樓振坤博士說。Lou 博士說，雖然聚 ADP 核糖聚合酶抑制劑 (PARPi) 現(xiàn)在是 FDA 批準的標準維持治療的選擇，用于攜帶致病性胚系 BRCA1/2 突變的轉(zhuǎn)移性 PDAC 患者，但只有約 10% 的 PDAC 患者攜帶同源重組(HR)基因的致病突變。“這使大多數(shù)患者錯過了這種令人鼓舞的治療策略，”盧博士說。

在這項研究中，Lou 博士和他的同事發(fā)現(xiàn) METTL16 蛋白可能是 PARPi 治療的新生物標志物，而 METTL16 表達升高的 PDAC 可能會從 PARPi 治療中受益。

“METTL16 屬于調(diào)節(jié) RNA 甲基化的因子家族，其在 DNA 修復中的功能尚不清楚，”Lou 博士說。“我們發(fā)現(xiàn) METTL16 表達與 PDAC 微陣列中累積的 DNA 損傷相關。”他說 METTL16 升高可能導致 HR DNA 修復缺陷，這可能導致加速衰老、疾病或增加患癌癥的風險。“我們的研究表明，METTL16 通過與稱為 MRE11 的關鍵 DNA 修復核酸酶相互作用來抑制 DNA 修復。”

Lou 博士和他的同事發(fā)現(xiàn) METTL16 與 MRE11 的結(jié)合出人意料地不是通過直接的蛋白質(zhì)與蛋白質(zhì)相互作用，而是通過 RNA。“由于 METTL16 在 PDAC 的一個子集中高度表達并抑制 HR，因此具有高 METTL16 表達的 PDAC 細胞在細胞模型和小鼠模型中對 PARPi 的敏感性增加，尤其是與吉西他濱聯(lián)合使用時，”Lou 博士說。

這些發(fā)現(xiàn)可能共同表明，除了具有 BRCA1/2 突變的 PDAC，沒有 BRCA1/2 突變但 METTL16 表達升高的 PDAC 也可能是 PARPi 治療的目標。“此外，吉西他濱聯(lián)合 PARPi 的治療策略可能更有益，”Lou 博士說。他相信基于免疫化學的 METTL16 腫瘤表達檢測最終可能成為患者開始治療前的常規(guī)臨床實踐。”

Lou 博士說，他的團隊出人意料地發(fā)現(xiàn) METTL16 在 DNA 修復中的作用與其在 RNA m6A 修飾中的作用無關。“在我們的研究之前，所有關于 METTL16 的文件都顯示其在細胞活性中的作用取決于 RNA m6A 甲基轉(zhuǎn)移酶的活性。其次，我們驚人地揭示了 RNA 和 RNA 結(jié)合蛋白在 DNA 修復中的抑制作用。”Lou 博士說，在幾項研究中已經(jīng)研究了 RNA 促進 DNA 修復的功能。在這項研究中，他的團隊表明 RNA 在 DNA 修復調(diào)控中介導抑制復合物(METTL16-RNA-MRE11 復合物)的形成，這表明 RNA 也可能是 DNA 修復的負調(diào)控因子。

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