研究人員為患有罕見和侵襲性線粒體疾病的患者發(fā)現(xiàn)了第一個治療選擇

費城兒童醫(yī)院 (CHOP) 的研究人員發(fā)現(xiàn)了一種分子，該分子可能對患有危及生命的線粒體疾病的兒童具有治療益處。研究結果發(fā)表在JCI Insight雜志上。

線粒體疾病可以描述以不同癥狀和嚴重程度為特征的多種疾病。然而，所有這些情況都與線粒體相關的問題有關。原發(fā)性線粒體疾病是越來越多的基于遺傳的線粒體疾病，由數(shù)百個不同基因中的任何一個的遺傳突變引起。

一種特別嚴重的原發(fā)性線粒體疾病是由 F-Box 和富含亮氨酸重復蛋白 4 (FBXL4) 基因的變異引起的。在微觀層面上，這種疾病會破壞將氧氣和營養(yǎng)物質轉化為能量的線粒體呼吸鏈復合體，同時還會導致乳酸堆積。這種情況會影響身體的多個系統(tǒng)，并可能導致多種癥狀，包括肌張力減弱、生長緩慢、發(fā)育遲緩、運動技能和語言障礙、癲癇發(fā)作和腎臟問題。被診斷出患有這種疾病的嬰兒通常只能活到兒童早期至中期，這促使需要為這些危重患者研究新的治療干預措施。

“這些通常是病得很重的兒童。自從我們的研究小組十年前發(fā)現(xiàn)了導致這種線粒體疾病的基因以來，我們一直在努力尋找具有真正治療價值的干預措施，”高級研究作者 Marni Falk 醫(yī)學博士說, CHOP 的兒科教授和線粒體醫(yī)學項目執(zhí)行主任。“這項研究確實是將基礎研究轉化為臨床相關發(fā)現(xiàn)的高潮，這代表了在理解我們如何能夠改善這些患者的健康以及治療可能產生的廣泛細胞效應方面的巨大突破。”

在這項研究中，研究人員研究了 12 種潛在的候選藥物，并在新創(chuàng)建的帶有 FBXL4 基因致病變異的微觀蛔蟲秀麗隱桿線蟲模型中測試了它們的有效性。在這些候選者中，二氯乙酸 (DCA) 對神經運動活動和線粒體功能表現(xiàn)出明顯的有益作用。然后在斑馬魚動物模型和人類 FBXL4 患者成纖維細胞系中進行驗證研究，其中 DCA 可防止應激源誘導的腦死亡、神經和肌肉功能受損、線粒體功能障礙和其他應激源誘導的線粒體缺陷。

賓夕法尼亞大學醫(yī)學院研究助理教授 Manuela Lavorato 博士說：“當 FBXL4 疾病模型接受 DCA 治療時，我們不僅觀察到組織乳酸水平降低，而且線粒體含量也有所改善。” CHOP 的線粒體醫(yī)學前沿項目和該研究的第一作者。“在沒有其他批準的選擇的情況下，我們相信我們關于 DCA 治療 FBXL4線粒體疾病的積極發(fā)現(xiàn)應該會導致其在人類患者中進行嚴格的臨床研究。”

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