由德克薩斯大學 MD 安德森癌癥中心的研究人員領導的波齊替尼治療具有表皮生長因子受體 (EGFR) 外顯子 20 突變的非小細胞肺癌 (NSCLC) 的 II 期臨床試驗發(fā)現(xiàn)，該藥物具有顯著的抗腫瘤活性和療效高度依賴于外顯子 20 環(huán)插入的位置，這可能會影響未來 EGFR 外顯子 20 靶向治療的臨床試驗。
今天發(fā)表在《癌細胞》雜志上的這項研究顯示，所有EGFR 外顯子 20突變患者的總體反應率為 32% ，但這種療效因突變的位置而異：觀察到“近 -環(huán)”插入，觀察到“遠環(huán)”插入的響應率為 0%。該結(jié)果基于研究團隊在《自然醫(yī)學》雜志上發(fā)表的支持該藥物在 EGFR 外顯子 20 突變患者中的活性的早期研究結(jié)果，以及《自然》雜志上的一項研究，該研究表明按結(jié)構和功能對 EGFR 突變進行分類可以更準確地匹配 NSCLC 患者到有效的治療。
“EGFR 外顯子 20 突變型肺癌通常對在很大程度上成功靶向經(jīng)典 EGFR 突變的酪氨酸激酶抑制劑 (TKI) 類型反應不佳，使這一患者群體幾乎沒有有效的治療選擇，”資深作者 John Heymach 說, MD, Ph.D.，胸部/頭頸內(nèi)科腫瘤學主任。“我們的研究不僅為潛在有益的治療選擇帶來了希望，而且為更好地靶向 EGFR 外顯子 20 突變并設計更有效的臨床試驗提供了新的精確度水平。”
外顯子 20 突變的特征在于在 αC 螺旋的 C 末端之后的環(huán)中插入額外的氨基酸，其中外顯子 20 在 EGFR 蛋白內(nèi)折疊。這些插入會導致藥物結(jié)合袋出現(xiàn)缺陷，從而降低對某些 TKI 的敏感性。用于鑒定突變的標準測序方法包括插入氨基酸的位置。在這項研究中，研究人員將近環(huán)插入定義為氨基酸 A767 至 P772，以及 P772 之外的遠環(huán)插入。
早期的試驗結(jié)果暗示了插入位置的重要性，因此研究團隊使用了包括細胞系和分子動力學模擬在內(nèi)的臨床前模型來研究這一觀察結(jié)果。他們發(fā)現(xiàn)，當外顯子 20 插入位于近環(huán)而不是遠環(huán)時，第二代 TKI 波齊替尼更有效地與 EGFR 蛋白結(jié)合。當基于插入環(huán)位置分析臨床反應時，這一發(fā)現(xiàn)得到了驗證。
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