靶向引起肺動脈高壓的分子通路

肺動脈高壓 (PAH) 是一種肺部高血壓，其中血管變窄、阻塞或破壞，導(dǎo)致心臟更加努力地工作，最終導(dǎo)致心臟虛弱和衰竭。

這種疾病相對罕見，但在美國影響了大約 100,000 人，每年導(dǎo)致 20,000 人死亡。沒有治愈方法。

在 2022 年 5 月 4 日發(fā)表在《科學轉(zhuǎn)化醫(yī)學》雜志上的一項研究中，加州大學圣地亞哥分校醫(yī)學院的研究人員描述了導(dǎo)致 PAH 的潛在信號通路，以及一種新的單克隆抗體療法，可阻斷表征該疾病的異常血管形成.

在細胞水平上，PAH 隨著血管平滑肌細胞 (vSMC) 的增殖而進展，導(dǎo)致肺部小動脈變窄，導(dǎo)致血液中的氧氣逐漸減少。由資深作者、加州大學圣地亞哥分校醫(yī)學院外科教授、加州大學圣地亞哥分校健康中心的心胸外科醫(yī)生Patricia A. Thistlethwaite 博士領(lǐng)導(dǎo)的一個研究小組專注于 NOTCH 配體 JAGGED- 的過度表達。 1，一種參與細胞信號傳導(dǎo)的結(jié)合蛋白，在這種情況下，涉及小肺 vSMC 的發(fā)育。

他們發(fā)現(xiàn)NOTCH3配體JAGGED-1的過表達會刺激vSMC增殖，但NOTCH3配體DELTA-LIKE 4會抑制它。研究人員隨后開發(fā)了一種治療性單克隆抗體，可選擇性地阻斷 JAGGED-1 誘導(dǎo)的 NOTCH3 信號傳導(dǎo)，在兩種嚙齒動物模型中有效逆轉(zhuǎn)肺動脈高壓，且無毒副作用。

“這些發(fā)現(xiàn)揭示了 NOTCH 配體的兩種相反作用，”Thistlethwaite 說。“重要的是，它使用一種選擇性抑制肺血管系統(tǒng)中NOTCH3活化的單克隆抗體，為潛在的新的、安全的PAH治療打開了大門。”

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