基于工程免疫細(xì)胞的療法最近已成為治療癌癥的有希望的方法。與傳統(tǒng)藥物相比，工程免疫細(xì)胞在檢測(cè)和消除癌細(xì)胞的能力上更加精確和復(fù)雜。但是，盡管有希望，但基于細(xì)胞的療法仍然面臨著重要的限制，包括毒性和它們可能攻擊健康細(xì)胞的可能性。此外，科學(xué)家們對(duì)如何修改現(xiàn)有的治療細(xì)胞以擴(kuò)大其應(yīng)用或更好地控制其活性沒有很好的把握。
為了克服這些限制，格萊斯頓研究所和加州大學(xué)舊金山分校(UCSF)的研究人員對(duì)用于設(shè)計(jì)治療細(xì)胞的分子構(gòu)建塊進(jìn)行了系統(tǒng)分析。他們的工作發(fā)表在《細(xì)胞》雜志上，為設(shè)計(jì)具有更高特異性和安全性的治療細(xì)胞以及最終定制基于細(xì)胞的療法提供了全面的規(guī)則手冊(cè)。
加州大學(xué)舊金山分校微生物學(xué)和免疫學(xué)系副教授、附屬研究員KoleRoybal博士說：“我們已經(jīng)確定了應(yīng)該極大地促進(jìn)治療細(xì)胞工程設(shè)計(jì)的原則，其靈敏度、準(zhǔn)確性和安全性比以前更高。”在格萊斯頓研究所和格萊斯頓-加州大學(xué)舊金山分?；蚪M免疫學(xué)研究所的核心成員、帕克癌癥免疫治療研究所研究員和該研究的資深作者。“我們的工作將為生物醫(yī)學(xué)研究人員提供一個(gè)工具包，用于將一系列基于細(xì)胞的療法引導(dǎo)至預(yù)期目標(biāo)并對(duì)其治療活動(dòng)進(jìn)行編程。”
大多數(shù)治療細(xì)胞的核心是一種稱為受體的分子。受體是跨越細(xì)胞外膜的大蛋白質(zhì)。它們的外部識(shí)別特定目標(biāo)(例如癌細(xì)胞表面上的蛋白質(zhì))，它們的內(nèi)部告訴細(xì)胞在識(shí)別該目標(biāo)后要做什么。設(shè)計(jì)治療細(xì)胞的一種方法是插入一個(gè)細(xì)胞——通常是一種稱為T細(xì)胞的免疫細(xì)胞——一種由已知受體片段拼接而成的合成受體。
這種方法被用來制造CAR-T細(xì)胞，該細(xì)胞已被證明在消除某些類型的血癌方面非常有效。CAR-T細(xì)胞含有一種“嵌合抗原受體”(CAR)，該受體基于通常在T細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)的受體。
從不同的骨架開始，Roybal之前開發(fā)了一種稱為synNotch的受體，它可以指導(dǎo)T細(xì)胞更好地識(shí)別和殺死實(shí)體瘤。自從這項(xiàng)早期研究以來，Roybal的實(shí)驗(yàn)室已經(jīng)展示了synNotch如何與CAR結(jié)合使用來開發(fā)用于卵巢癌和間皮瘤的下一代細(xì)胞療法。synNotch受體使科學(xué)家能夠精確控制治療性T細(xì)胞何時(shí)何地活躍。
這些智能細(xì)胞療法可以精確地在疾病部位釋放有效的治療活性，提高治療效果并減少患者出現(xiàn)危及生命的毒性的機(jī)會(huì)。”
然而，最初的synNotch受體很難用于人類的基于細(xì)胞的治療。一方面，它體積龐大，難以插入人體細(xì)胞。另一方面，它的一些部分來自小鼠、酵母和病毒，而不是人類受體，這可能導(dǎo)致一旦引入患者體內(nèi)的工程細(xì)胞產(chǎn)生免疫排斥。
為了了解他們可以在synNotch受體中保留和去除什么而不失去其理想特征，Roybal團(tuán)隊(duì)系統(tǒng)地更換了受體的各個(gè)部分。在將修飾的受體插入人類T細(xì)胞后，科學(xué)家們測(cè)試了它們識(shí)別預(yù)期目標(biāo)并激活預(yù)期反應(yīng)的能力。
“一項(xiàng)具有挑戰(zhàn)性但有趣的壯舉是弄清楚已知受體的不同部分是如何發(fā)揮作用的，這樣我們就可以將這些部分分開并以新穎的方式將它們重新組合在一起，以滿足我們的設(shè)計(jì)規(guī)范，”該研究的第一作者RaymondLiu博士說。Roybal實(shí)驗(yàn)室的研究和博士后研究員。
最后，該團(tuán)隊(duì)制作了一份他們稱之為SNIPR的受體目錄，這些受體足夠小，可以經(jīng)濟(jì)高效地工程到人體細(xì)胞中。它們也完全由人類受體片段制成，可以檢測(cè)和響應(yīng)即使是少量的目標(biāo)。此外，可以調(diào)整SNIPR的活性，以便攜帶它們的細(xì)胞不僅可以殺死靶細(xì)胞，還可以將特定分子傳遞到精確的疾病位置。
“了解受體設(shè)計(jì)的規(guī)則使我們能夠構(gòu)建更有效且更適合臨床翻譯的受體，”Roybal實(shí)驗(yàn)室的研究生和新研究的另一位第一作者IowisZhu說。
研究人員接下來評(píng)估了這些優(yōu)化的受體清除白血病、間皮瘤和卵巢癌小鼠模型中腫瘤的能力。
為了減少殺死非靶細(xì)胞的機(jī)會(huì)，他們將設(shè)計(jì)用于識(shí)別腫瘤上一個(gè)分子的SNIPR與調(diào)諧到另一個(gè)腫瘤分子的CAR受體結(jié)合起來。此外，他們使CAR受體的產(chǎn)生依賴于SNIPR受體的激活。這樣，只有攜帶synNotch和CAR受體靶點(diǎn)的細(xì)胞會(huì)被殺死，而只攜帶一個(gè)靶點(diǎn)的細(xì)胞則不會(huì)。
在他們測(cè)試的三種癌癥類型中，這種兩步靶向策略比單獨(dú)使用任何一種受體都可以更有選擇性地消除癌細(xì)胞，突顯了這種方法在減少細(xì)胞療法的脫靶毒性方面的前景。
基于SNIPR的細(xì)胞療法現(xiàn)在正在被優(yōu)化用于治療卵巢癌、腎癌、前列腺癌和膠質(zhì)母細(xì)胞瘤，無(wú)論是在學(xué)術(shù)環(huán)境中，還是在Roybal共同創(chuàng)立的名為阿森納生物的公司中。
癌癥可能不是唯一可以用基于SNIPR的細(xì)胞療法治療的疾病。
該受體系統(tǒng)還可以增強(qiáng)免疫細(xì)胞的抗炎活性以治療自身免疫。此外，SNIPR可用于靶向干細(xì)胞或其他細(xì)胞類型，以檢測(cè)組織損傷并誘導(dǎo)組織修復(fù)或逆轉(zhuǎn)纖維化。
“工程細(xì)胞具有比傳統(tǒng)小分子和生物制劑更智能的治療方法的潛力，”Roybal說。“我們希望我們的新受體系統(tǒng)能夠作為一個(gè)技術(shù)平臺(tái)，使科學(xué)家和臨床醫(yī)生能夠設(shè)計(jì)出更安全、有針對(duì)性和更有效的細(xì)胞療法來對(duì)抗癌癥和許多其他疾病。”
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