DNA 損傷如何導致神經(jīng)退行性疾病

在大腦運動控制中心的神經(jīng)元深處進行的基因組結構發(fā)現(xiàn)揭示了 DNA 包裝如何導致神經(jīng)退行性疾病。圣裘德兒童研究醫(yī)院的科學家領導了這項研究，今天發(fā)表在《科學進展》上。

該研究的重點是遺傳性小兒神經(jīng)退行性運動障礙，包括共濟失調毛細血管擴張癥 (AT) 和動眼神經(jīng)失用 1 (AOA1) 共濟失調等疾病。兩者都是由編碼 DNA 修復蛋白的基因突變定義的。兩者都涉及小腦中浦肯野細胞的逐漸喪失，這使兒童在 5 歲時就坐在輪椅上。浦肯野細胞有助于協(xié)調小腦中的運動控制。

使用在St. Jude開發(fā)的小鼠模型和其他工具，科學家們展示了為什么浦肯野細胞易患由 DNA 修復缺陷導致的進行性神經(jīng)和共濟失調。

“突變存在于每個細胞中。這項研究有助于回答為什么浦肯野細胞受到的影響最大，”通訊作者、圣裘德小兒神經(jīng)疾病研究中心主任彼得麥金農(nóng)博士說。“這項工作還提出了同樣的因素是否可能在其他針對特定細胞類型的神經(jīng)退行性疾病中起作用的問題。”

建筑驚喜

研究數(shù)據(jù)揭示了 DNA 修復蛋白突變如何破壞浦肯野細胞轉錄和基因表達的細節(jié)。失誤導致更多的 DNA 損傷，包括形成稱為 R 環(huán)的三鏈 DNA-RNA 結構。有缺陷的 DNA 修復會使 R 環(huán)無法修復，并為更多的損傷埋下伏筆。“這是一個惡性循環(huán)，”麥金農(nóng)說。

基因表達部分受 DNA 和蛋白質在染色質中的包裝方式控制。開放染色質結構通過使 DNA 更易于轉錄來促進基因表達。

仔細觀察小腦中的染色質，發(fā)現(xiàn)了一種結構上的驚喜，這與浦肯野細胞中基因表達的中斷相對應。受突變 DNA 修復蛋白影響的基因位于具有開放染色質結構的基因組區(qū)域，該區(qū)域更容易受到 DNA 損傷的影響。這導致基因剪接異常、R 環(huán)的形成和那些重要的浦肯野細胞基因的表達降低。

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