基因治療可阻斷小鼠周圍神經(jīng)損傷

作為神經(jīng)系統(tǒng)的連線，軸突發(fā)出電信號(hào)來控制運(yùn)動(dòng)和觸摸。當(dāng)軸突受損時(shí)，無論是損傷還是某些藥物的副作用，都會(huì)觸發(fā)軸突自毀的過程。這種損傷可能在許多神經(jīng)退行性疾病中起重要作用，包括周圍神經(jīng)病變、帕金森病和肌萎縮側(cè)索硬化。

現(xiàn)在，科學(xué)家們開發(fā)了一種基因療法，可以阻止這一過程，防止小鼠軸突損傷，并提出了一種治療策略，在許多情況下有助于防止周圍神經(jīng)的丟失。

華盛頓大學(xué)圣路易斯醫(yī)學(xué)院的這項(xiàng)研究發(fā)表在《實(shí)驗(yàn)醫(yī)學(xué)雜志》上。

這一策略有助于預(yù)防周圍神經(jīng)病變，目前美國(guó)約有2000萬人患有這種疾病。周圍神經(jīng)病變可由癌癥化療或控制不佳的糖尿病引起，可導(dǎo)致持續(xù)疼痛、麻木、燒灼感、瘙癢和肌肉無力。

第一作者、神經(jīng)病學(xué)助理教授、醫(yī)學(xué)博士斯蒂芬妮蓋斯勒說：“周圍神經(jīng)病變是世界上最常見的神經(jīng)退行性疾病?！霸S多周圍神經(jīng)病是由神經(jīng)纖維的破壞引起的，但目前，我們還沒有能直接阻斷這一過程的治療方法。對(duì)于許多神經(jīng)病變，我們無法阻止疾病的進(jìn)展，只能嘗試治療這些癥狀。我們已經(jīng)成功地在一定程度上減輕了神經(jīng)性疼痛，但很難緩解麻木。

她說：“我見過很多化療引起的神經(jīng)病變患者，這會(huì)嚴(yán)重影響他們的生活質(zhì)量?！盀榱俗尰颊呤芤?，我們需要在人體臨床試驗(yàn)中測(cè)試這種治療方法，但我們目前的發(fā)現(xiàn)非常重要，因?yàn)槲覀兪状巫C明，通過標(biāo)準(zhǔn)的病毒基因治療，我們可以有效阻斷小鼠神經(jīng)纖維的分解。”

當(dāng)軸突受傷時(shí)，無論是受傷還是被藥物傷害或破壞，一種叫做SARM1的蛋白質(zhì)都會(huì)變得活躍。在健康的神經(jīng)中，這種蛋白質(zhì)被關(guān)閉。該研究小組此前的研究表明，激活的SARM1會(huì)觸發(fā)軸突自毀，從而引發(fā)一系列事件，迅速消耗所有神經(jīng)細(xì)胞的能量供應(yīng)。這些細(xì)胞的軸突分裂成碎片。

在這項(xiàng)研究中，科學(xué)家使用了一種病毒——一種不會(huì)引起疾病的病毒——將突變形式的SARM1蛋白傳遞給細(xì)胞，阻斷軸突破壞。

這種突變體SARM1可以防止特有的快速能量損失和隨后的軸突破壞，甚至是最極端的損傷形式——完全切斷軸突。

資深作者Jeffrey D. Milbrandt博士說：“通過我們的病毒基因治療，我們提供了一種突變形式的SARM1，它不僅自身無效，還能阻斷神經(jīng)損傷小鼠體內(nèi)被激活的正常SARM1蛋白。詹姆斯s麥克唐奈教授，遺傳學(xué)系主任?！昂荛L(zhǎng)一段時(shí)間，病毒基因治療是一個(gè)夢(mèng)想，但現(xiàn)在有許多正在進(jìn)行的其他疾病的臨床試驗(yàn)表明，我們正走在有希望的軌道上。”

例如，一種類似的病毒基因療法目前正在一種叫做杜氏肌營(yíng)養(yǎng)不良癥的遺傳病的臨床試驗(yàn)中。在這種情況下，提供不同的蛋白質(zhì)來解決肌肉損失，但病毒是相同的。

理論上，可以改變病毒包裝，引導(dǎo)病毒將其基因有效載荷轉(zhuǎn)移到不同類型的細(xì)胞中——例如，周圍神經(jīng)病變的感覺神經(jīng)元或肌萎縮側(cè)索硬化癥的運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元。

共同作者艾倫迪安托尼奧博士、艾倫a .教授和發(fā)育生物學(xué)的伊迪絲l .沃爾夫教授說，“這是潛在的變革，因?yàn)樗梢钥缭饺绱硕嗟募膊??！薄斑@可能是一個(gè)治療多種不同神經(jīng)退行性疾病的疾病過程，而不是解決單一疾病?！?

除了這種病毒基因療法，研究人員還在研究其他可能阻斷SARM1的方法，包括用于藥物開發(fā)的小分子。

這項(xiàng)工作得到了美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院的支持，授權(quán)號(hào)為K08NS091448、R01CA219866、R01NS087632和R01CA218263。肌營(yíng)養(yǎng)不良癥協(xié)會(huì)，授權(quán)號(hào)MDA344513湯普森家庭基金會(huì)倡議；以及華盛頓大學(xué)圣路易斯醫(yī)學(xué)院的希望中心病毒載體核心。

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