阻止癌細(xì)胞的生長(zhǎng)是許多新抗癌療法的核心。不幸的是，在最初的成功之后，癌細(xì)胞通常能夠開(kāi)發(fā)出重新激活生長(zhǎng)促進(jìn)途徑的解決方案。巴巴拉姆研究所的研究人員與全球生物制藥公司阿斯利康合作開(kāi)展的工作表明，一旦治療化合物被撤回，這種治療策略對(duì)癌細(xì)胞是致命的。這項(xiàng)研究發(fā)表在《自然通訊》雜志上。
RAS-BRAF-MEK-ERK通路是控制細(xì)胞生長(zhǎng)和分裂的主要細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路之一。它由三種酶組成，在線(xiàn)性級(jí)聯(lián)中起作用，導(dǎo)致ERK激活以促進(jìn)細(xì)胞分裂。許多癌癥，包括大多數(shù)黑色素瘤和一些結(jié)腸癌，都是由BRAF激酶突變引起的，這導(dǎo)致沉默的生長(zhǎng)信號(hào)和不適當(dāng)?shù)募?xì)胞分裂。
西蒙庫(kù)克博士和他的團(tuán)隊(duì)是RAS-BRAF-MEK-ERK細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的專(zhuān)家，通過(guò)與阿斯利康合作者的長(zhǎng)期合作，他們?cè)谠缙讷@得了MEK抑制劑藥物，用于臨床試驗(yàn)，以研究耐藥性是如何發(fā)展的。
“當(dāng)用RAS-ERK信號(hào)抑制劑如MEK或RAF抑制劑治療時(shí)，腫瘤細(xì)胞表現(xiàn)出了顯著的適應(yīng)性。即使這些抑制劑有效，腫瘤細(xì)胞也會(huì)適應(yīng)并獲得對(duì)這些藥物及其作用機(jī)制的耐藥性，”阿斯利康首席研究員保羅史密斯博士說(shuō)?！芭c西蒙庫(kù)克和他在巴巴拉姆研究所的團(tuán)隊(duì)合作，使我們能夠利用他們?cè)诩?xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)方面的專(zhuān)業(yè)知識(shí)，更好地理解獲得性耐藥性的機(jī)制。令人興奮的是，這導(dǎo)致了MEK和其他RAS-ERK途徑抑制劑的可能變化?？梢杂脕?lái)治療癌癥?！?
Simon Cook和他的團(tuán)隊(duì)使用阿斯利康開(kāi)發(fā)的MEK抑制劑Selumetinib(AZD 6244/ARRY-142886)來(lái)研究耐藥機(jī)制。在人類(lèi)癌細(xì)胞系暴露于selumetinib幾周之后，通過(guò)稱(chēng)為基因擴(kuò)增的過(guò)程產(chǎn)生抗性細(xì)胞，在該過(guò)程中，細(xì)胞復(fù)制其成癮致癌基因(突變的BRAF基因)的拷貝。BRAF的這種放大通過(guò)壓倒藥物的存在來(lái)維持增長(zhǎng)信號(hào)，并且通過(guò)阻止這種方式，正如潮汐沖擊可以壓倒防洪一樣。
研究人員發(fā)現(xiàn)，如果他們停止使用藥物治療對(duì)塞盧美替尼耐藥的細(xì)胞，他們對(duì)它的耐藥性會(huì)很快喪失，腫瘤細(xì)胞會(huì)恢復(fù)到完全的藥物敏感性(生長(zhǎng)5-10周，不使用塞盧美替尼，取決于細(xì)胞類(lèi)型)。
研究人員有興趣找出原因，因?yàn)樗赡軙?huì)告訴我們一些關(guān)于如何控制細(xì)胞生長(zhǎng)的重要信息，并且它可能與新抗癌藥物給患者的方式有關(guān)。
他們發(fā)現(xiàn)，BRAF基因的擴(kuò)增成為細(xì)胞在無(wú)藥物環(huán)境中的障礙，因?yàn)榧?xì)胞被鎖定在異常高的ERK激活中。由于ERK活性高，細(xì)胞衰老途徑被激活，細(xì)胞進(jìn)入細(xì)胞生長(zhǎng)的永久停滯狀態(tài)。只有表現(xiàn)出中等水平的BRAF和ERK活性的細(xì)胞才能在這個(gè)細(xì)胞庫(kù)中存活，并且可以分裂但重新獲得藥物敏感性，因此它們可以被第二波藥物消除。
“我們知道細(xì)胞需要將激活的ERK水平維持在非常特定的范圍內(nèi)，”庫(kù)克博士解釋道。"過(guò)量的ERK非但不能促進(jìn)更多的生長(zhǎng)，反而會(huì)阻止細(xì)胞生長(zhǎng)."
西蒙庫(kù)克團(tuán)隊(duì)成員Mathew Sale博士繼續(xù)說(shuō)道：“在抑制劑藥物存在的情況下，耐藥機(jī)制可以維持ERK水平和細(xì)胞生長(zhǎng)?！耙坏┮种苿┧幬锵?，該機(jī)制旨在保持ERK信號(hào)實(shí)際上將水平推入‘過(guò)高’區(qū)域——在該區(qū)域細(xì)胞不再分裂，并經(jīng)常進(jìn)入持續(xù)生長(zhǎng)抑制階段，有時(shí)甚至死亡。”
至少在細(xì)胞培養(yǎng)中，這是一種機(jī)制，通過(guò)這種機(jī)制，可以使用抗癌藥物的停藥來(lái)消除耐藥細(xì)胞并將其從人群中移除。
之前在實(shí)驗(yàn)室小鼠中進(jìn)行的一項(xiàng)研究表明，間歇性服用類(lèi)似藥物可能會(huì)導(dǎo)致更長(zhǎng)時(shí)間的腫瘤生長(zhǎng)抑制，但這種效果背后的機(jī)制尚不清楚。這項(xiàng)新研究明確將ERK的“甜蜜點(diǎn)”定義為可逆性的決定性因素，表明在涉及BRAF突變的癌癥病例中，在未來(lái)的臨床試驗(yàn)中應(yīng)考慮間歇給藥方案，以防止耐藥性的發(fā)展。
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