LA JOLLA-(2019年8月23日，2019)在生物體中編輯基因的能力為治療太多遺傳性疾病提供了機(jī)會。然而，許多類型的基因編輯工具不能針對脫氧核糖核酸的關(guān)鍵區(qū)域，并且很難創(chuàng)建這樣的技術(shù)，因為活組織包含不同類型的細(xì)胞。
現(xiàn)在，索爾克研究所的研究人員開發(fā)了一種新的工具——SATI——來編輯小鼠基因組，這使得該團(tuán)隊能夠定位廣泛的突變和細(xì)胞類型。2019年8月23日的《細(xì)胞研究》中描述的新基因組編輯技術(shù)可以擴(kuò)展到廣泛的基因突變情況，如亨廷頓氏病和罕見的早衰綜合征。
“這項研究表明，SATI是基因組編輯的有力工具，”Salk基因表達(dá)實驗室教授、論文資深作者胡安卡洛斯伊茲皮蘇亞貝爾蒙特說?！斑@可能有助于開發(fā)有效的策略，用目標(biāo)基因替換許多不同類型的突變，并為使用基因組編輯工具治愈許多遺傳疾病打開大門?！?
DNA修飾技術(shù)——尤其是CRISPR-Cas9系統(tǒng)——通常使用細(xì)胞的正常DNA修復(fù)機(jī)制，在分裂細(xì)胞(如皮膚或腸道中的細(xì)胞)中最有效。Izpisua Belmonte實驗室此前表明，他們基于CRISPR/Cas9的基因編輯技術(shù)，稱為HITI(用于同源性無關(guān)的靶向整合)，可以靶向分裂和非分裂細(xì)胞。蛋白質(zhì)編碼區(qū)的功能類似于制作蛋白質(zhì)的食譜，而被稱為非編碼區(qū)的區(qū)域則充當(dāng)廚師，決定制作多少食物。這些非編碼區(qū)構(gòu)成了DNA的絕大部分(約98%)，并調(diào)節(jié)許多細(xì)胞功能，包括關(guān)閉和打開基因，因此它們可能成為未來基因治療的有價值的目標(biāo)。
“我們試圖創(chuàng)造一種多功能工具來靶向DNA的這些非編碼區(qū)域，這不會影響基因的功能，并且可以靶向多種突變和細(xì)胞類型，”這篇論文的第一作者、Izpisua Belmonte實驗室博士后研究員櫻井真子山本說?！白鳛楦拍钭C明，我們專注于一個小鼠模型，該模型由突變引起的過早衰老，使用現(xiàn)有的基因組編輯工具很難修復(fù)?！?
這種新的基因敲入方法，被科學(xué)家稱為SATI(由細(xì)胞間線性單同源臂供體介導(dǎo)的內(nèi)含子靶向整合的簡稱)，是對以前HITI方法的改進(jìn)，使其能夠靶向基因組的其他區(qū)域。SATI的工作原理是在突變位點(diǎn)之前，將所討論基因的正?？截惒迦氲紻NA的非編碼區(qū)。然后，這種新基因通過幾種DNA修復(fù)方式之一，與舊基因一起整合到基因組中，從而減少生物體對原始突變基因的有害影響，而不完全替代其造成損害的風(fēng)險。
科學(xué)家已經(jīng)在LMNA基因突變導(dǎo)致的早衰活鼠身上測試了SATI技術(shù)?；加性缢サ娜撕托∈蟊憩F(xiàn)出早衰、心臟功能障礙的跡象，并且由于稱為progerin的蛋白質(zhì)的積累而顯著縮短壽命。通過使用SATI，將LMNA基因的正?？截惒迦朐缙谛∈?。研究人員能夠觀察到包括皮膚和脾臟在內(nèi)的幾個組織衰老特征的減少，以及壽命的延長(與未經(jīng)治療的早期小鼠相比增加了45%)。當(dāng)翻譯成人類，類似的壽命延長會超過十年。因此，SATI系統(tǒng)代表了第一種體內(nèi)基因校正技術(shù)，可以靶向各種組織類型中DNA的非編碼區(qū)。
接下來，該團(tuán)隊旨在通過增加含有新DNA的細(xì)胞數(shù)量來提高SATI的效率。
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