非裔美國人患慢性和終末期腎病的風(fēng)險增加。這種關(guān)聯(lián)歸因于APOL1中兩種常見的遺傳變異，分別命名為G1和G2。APOL1是一種編碼人類特異性蛋白質(zhì)的基因。然而，目前還沒有直接證據(jù)表明這些突變最終會導(dǎo)致腎臟疾病，因為APOL1在不同的細(xì)胞類型中廣泛表達，但這種基因只存在于一些靈長類動物和人類中。挑戰(zhàn)在于創(chuàng)造一個動物模型來證明這一點。現(xiàn)在，由賓夕法尼亞大學(xué)佩雷爾曼醫(yī)學(xué)院的研究人員領(lǐng)導(dǎo)的一個研究小組已經(jīng)用這些突變改造了老鼠，這些突變會導(dǎo)致人類腎臟疾病。
資深作者、自然醫(yī)學(xué)醫(yī)學(xué)醫(yī)學(xué)與遺傳學(xué)副教授Katalin Susztak醫(yī)學(xué)博士說：“在線發(fā)表的研究報告中，關(guān)鍵缺失的部分一直是這些變異是否是疾病的真正元兇?！拔覀兊难芯孔C實，這些突變一定是疾病的原因。”
根據(jù)之前的研究，G1和G2 APOL1基因突變幾乎只在西非裔人群中發(fā)現(xiàn)，這與腎臟疾病發(fā)展風(fēng)險增加2至100倍有關(guān)。盡管風(fēng)險很大，但仍有超過三分之一的非裔美國人攜帶G1和G2變種病毒。生物學(xué)家推測，這兩種突變之所以如此普遍，是因為它們是非洲裔人“積極選擇”的結(jié)果，因為突變蛋白可以保護人類免受在非洲引起昏睡病的寄生蟲的侵害。表達APOL1蛋白的G1和G2變體的細(xì)胞可以更好地殺死這些寄生蟲。
為了證明帶有G1和G2突變的APOL1的表達可以引起腎臟疾病，研究團隊制作了小鼠，可以誘導(dǎo)非突變APOL1基因和G1或G2突變APOL1基因在不同細(xì)胞類型中的表達。研究團隊發(fā)現(xiàn)，當(dāng)G1和G2變體在腎臟的過濾細(xì)胞中表達時，小鼠模型中的疾病在功能、結(jié)構(gòu)和分子水平上與人類腎臟疾病的特征非常相似。Susztak說：“這些突變蛋白會使腎臟過濾器滲漏并留下疤痕，導(dǎo)致腎功能缺陷?！?
腎臟疾病的發(fā)展是腎臟過濾細(xì)胞特有的?？茖W(xué)家發(fā)現(xiàn)，G1或G2突變型APOL1蛋白會干擾細(xì)胞正常的房屋清潔功能，導(dǎo)致混合蛋白堆積、炎癥，最終導(dǎo)致細(xì)胞死亡。這種垃圾清除系統(tǒng)在腎臟過濾細(xì)胞中尤其重要，因為這些細(xì)胞不會更新，而丟失會導(dǎo)致腎臟組織中形成疤痕。
Susztak說：“現(xiàn)在我們知道G1和G2突變APOL1蛋白可以引起類似人類的腎臟疾病，我們可以開始尋找有針對性的方法來降低成千上萬非洲裔人患腎臟疾病的風(fēng)險。”“好消息是，當(dāng)G1和G2基因關(guān)閉時，小鼠的疾病發(fā)展在實驗上是可逆的，在一項相關(guān)發(fā)現(xiàn)中，疾病的嚴(yán)重程度也與患者樣本中G1和G2 APOL1變異蛋白的表達水平有關(guān)?！?
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