酶和染色體之間相互作用的新圖像可以為細(xì)胞(包括癌細(xì)胞)如何調(diào)節(jié)其基因提供重要的見解。LSD1酶可以通過去除核小體中的化學(xué)標(biāo)記(甲基)來“關(guān)閉”基因表達(dá)，核小體是染色體中緊密堆積的DNA和蛋白質(zhì)單位。LSD1組蛋白去甲基化酶在許多癌癥類型中過度表達(dá)，導(dǎo)致正常細(xì)胞發(fā)育的破壞。新的結(jié)構(gòu)可以為針對這種酶的治療干預(yù)提供基礎(chǔ)。
賓夕法尼亞州立大學(xué)的研究人員發(fā)表在《分子細(xì)胞》年6月4日雜志上的一篇論文描述了LSD1-核小體復(fù)合物的晶體結(jié)構(gòu)，并解釋了分離的輔助蛋白CoREST先前未知但重要的作用。
雖然在以前的研究中，只有少量的核小體(組蛋白尾部)被用來成像LSD1和CoREST，但我們設(shè)法用整個核小體核心顆粒來成像這些蛋白質(zhì)，以更好地理解它們在基因調(diào)控中的作用。"
他還是賓夕法尼亞州立大學(xué)真核基因調(diào)控中心的主任。
“我們知道LSD1需要輔助蛋白CoREST來研究核小體，但我們不知道CoREST在做什么。當(dāng)我們看到這個結(jié)構(gòu)時，起初我們很驚訝，但后來意識到一切都有意義?！?
研究小組發(fā)現(xiàn)，LSD1意外結(jié)合到核小體核心的外部，核小體上的大部分活性都發(fā)生在核小體上。相反，LSD1與遠(yuǎn)離核心的DNA結(jié)合，而CoREST作為中介，與核小體核心和LSD1都結(jié)合。
譚說：“這令人驚訝，因?yàn)樗衅渌上竦拿付贾苯优c它們工作的核小體核心結(jié)合?！?
這種結(jié)構(gòu)也解釋了CoREST輔助蛋白如何使LSD1作用于核小體。研究人員認(rèn)為，LSD1-CoREST系統(tǒng)可以作為其他輔助蛋白如何將染色質(zhì)酶靶向核小體的模型。
譚說：“LSD1就像一個領(lǐng)航員，它需要一個領(lǐng)航員知道去哪里?！? CoREST輔助蛋白作為導(dǎo)航器，將LSD1靶向核小體."
研究小組還研究了LSD1酶的一種變體，這種變體被認(rèn)為有一種使其失活的突變。這種無活性的突變體已被用于測試消除細(xì)胞中LSD1活性的效果。然而，研究小組發(fā)現(xiàn)，該突變體在核小體存在的情況下實(shí)際上是活躍的。
譚說，“基于僅使用核小體對組蛋白尾部的分析，LSD1 K661A突變體被認(rèn)為是無活性的?！?
“然而，當(dāng)我們使用整個核小體核心顆粒(它更能代表細(xì)胞中實(shí)際存在的RNA)時，我們發(fā)現(xiàn)突變體非常活躍。這意味著使用LSD1 K661A作為非活性突變體的研究結(jié)論需要重新評估，因?yàn)檫@種酶的活性實(shí)際上還沒有被消除。
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