分子病毒學家在分子水平上對抗流感

分子病毒學家查德佩蒂特博士利用基礎科學對抗流感——通過原子水平的實驗。

包括一種致命的國產(chǎn)禽流感病毒叫H7N9禽流感病毒。自2013年以來，H7N9已感染1625人，造成623人死亡。雖然它對人類的傳染性不高，但只有三個突變可能會改變這一點，將H7N9變成一種可怕的疾病X，這是衛(wèi)生專家治療全球流行病的下一個未知原因。在針對H7N9等流感病毒毒株改進流感治療的研究中，伯明翰阿拉巴馬大學的Petit及其同事詳細介紹了兩種小分子實驗性流感病毒抑制劑的結合位點和抑制機制。他們的報告發(fā)表在《生物化學雜志》上，

生物化學和分子遺傳學助理教授Petit研究的兩種實驗抑制劑都是小分子，確切的作用機制還不清楚。這些抑制劑針對一種稱為NS1的關鍵流感蛋白的功能，該蛋白在流感感染期間具有阻斷機體免疫反應的各種功能。因此，NS1對流感病毒的存活和適應性非常重要。Petit和他的同事使用核磁共振或核磁共振波譜來檢測抑制劑和NS1之間的相互作用。他們首先表明，被稱為A9和A22的抑制劑與NS1效應區(qū)NS1的兩個獨立折疊結構域之一相互作用。

研究人員指出，這兩種小分子抑制劑的結構與一種叫做CPSF30的宿主蛋白質片段非常相似，NS1效應結構域與它結合，使機體的免疫反應短路。因此，研究人員假設A9和A22通過干擾NS1反應結構域和CPSF30之間的相互作用來阻斷流感病毒的復制并阻斷NS1的功能。核磁共振數(shù)據(jù)揭示了參與抑制劑結合的NS1效應域的特定氨基酸。研究人員使用了來自不同流感病毒株(包括H7N9株)的兩種明顯不同的NS1蛋白，結果表明這兩種NS1蛋白中相似的氨基酸序列參與了抑制劑的結合。

1918年“西班牙”流感的NS1蛋白

除了中國的H7N9 NS1，其他被檢測的NS1蛋白都來自1918年“西班牙”流感的NS1效應區(qū)，一個世紀前感染了世界三分之一的人口，導致5000萬到1億人死亡。

隨后，UAB研究人員利用由UAB大學微生物學助理教授托德格林博士領導的X射線晶體學，確定了1918年“西班牙”流感的NS1效應域的三維結構。這使他們能夠將A9/A22結合位點映射到該結構，這證實了他們的假設，即A9和A22與已知與宿主蛋白CPSF30結合的NS1效應域的疏水口袋相互作用。結晶數(shù)據(jù)還表明，NS1效應結構域可以在界面上使用兩種不同于NS1效應結構域的其他已知二聚體進行二聚化。這種新的二聚體形式的生物學意義仍不清楚。

“總而言之，我們的研究結果為兩種抗流感化合物抗NS1的作用機制提供了有力的證據(jù)，這一發(fā)現(xiàn)為NS1提供了重要的結構見解。我們希望這些結論能夠促進基于A9和A9的流感治療的發(fā)展和優(yōu)化。A22，”佩蒂特說。對新型抗病毒化合物的需求很大。每年，流感病毒株在全球造成250，000至500，000人死亡，值得注意的是，這種病毒可以迅速變化，導致病毒株很少有人免疫。病毒耐藥性限制了幾種早期用于治療流感的抗病毒化合物的有效性。

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