現(xiàn)有化合物有望減少亨廷頓舞蹈癥的進(jìn)展

目前還沒(méi)有治療方法可以阻止亨廷頓氏病(HD)的進(jìn)展，HD是一種致命的遺傳性疾病，會(huì)慢慢剝奪患者的身心能力?，F(xiàn)在，加州大學(xué)圣地亞哥醫(yī)學(xué)院的研究人員發(fā)現(xiàn)，先前測(cè)試的糖尿病現(xiàn)有化合物為緩解HD及其癥狀提供了希望。

這項(xiàng)研究發(fā)表在2015年12月7日的在線(xiàn)雜志《自然醫(yī)學(xué)》上。

“我們對(duì)這種化合物的臨床前試驗(yàn)(KD3010)感到非常興奮，”加州大學(xué)圣地亞哥醫(yī)學(xué)院兒科、細(xì)胞和分子醫(yī)學(xué)及神經(jīng)科學(xué)教授Albert La Spada醫(yī)學(xué)博士說(shuō)?！八芨纳七\(yùn)動(dòng)功能，降低亨廷頓氏病小鼠模型中的神經(jīng)和存活率，并降低人類(lèi)HD干細(xì)胞產(chǎn)生的神經(jīng)元毒性。”

根據(jù)La Spada的說(shuō)法，這些研究的結(jié)果特別值得注意，因?yàn)?006年由一家現(xiàn)已倒閉的生物技術(shù)公司進(jìn)行的Ib期糖尿病臨床試驗(yàn)的參與者對(duì)這種藥物耐受性良好。

“我們?cè)谂R床試驗(yàn)中使用了FDA批準(zhǔn)用于人類(lèi)的藥物。沒(méi)有產(chǎn)生任何明顯的副作用。這意味著它具有良好的安全性，因此它很可能比化合物更快地進(jìn)入亨廷頓氏病患者體內(nèi)。這項(xiàng)測(cè)試還沒(méi)有在人體上測(cè)試過(guò)。這一點(diǎn)非常重要，因?yàn)楝F(xiàn)在只有零可以改變這種破壞性疾病的進(jìn)展?！?

La Spada發(fā)現(xiàn)，這種藥物在HD中的潛力是基于十多年來(lái)對(duì)該疾病潛在分子病理學(xué)的研究。大部分工作集中在錯(cuò)誤折疊的蛋白質(zhì)上，這種蛋白質(zhì)被認(rèn)為是HD和其他神經(jīng)退行性疾病的罪魁禍?zhǔn)住?

在HD中，亨廷頓蛋白(htt)基因的遺傳突變導(dǎo)致部分中樞神經(jīng)系統(tǒng)細(xì)胞中錯(cuò)誤折疊的htt蛋白堆積，從而導(dǎo)致不自覺(jué)的運(yùn)動(dòng)控制、認(rèn)知能力下降和心理問(wèn)題的進(jìn)行性惡化。大約3萬(wàn)美國(guó)人患有HD，超過(guò)20萬(wàn)人有遺傳這種疾病的風(fēng)險(xiǎn)。

加州大學(xué)圣地亞哥分校醫(yī)學(xué)院兒科遺傳系主任拉斯帕達(dá)目前正在與其他HD研究人員就臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)進(jìn)行談判，希望在18個(gè)月內(nèi)進(jìn)行KD3010試驗(yàn)。

多年來(lái)，La Spada和他的實(shí)驗(yàn)室一直試圖闡明突變型htt基因觸發(fā)的細(xì)胞步驟，希望能充分理解基因突變是如何導(dǎo)致HD腦中神經(jīng)細(xì)胞逐漸分解的。

在2006年的一項(xiàng)重大發(fā)現(xiàn)中，La Spada等人發(fā)現(xiàn)突變的htt基因會(huì)干擾PGC-1的功能，該蛋白是一種調(diào)節(jié)蛋白，也是細(xì)胞能量工廠中線(xiàn)粒體生產(chǎn)和運(yùn)行的核心?！巴ㄟ^(guò)破壞這種功能，突變的htt基因降低了神經(jīng)細(xì)胞存活所需的能量功能，”La Spada說(shuō)。

2012年，他拓展了PGC-1在HD中的作用，發(fā)現(xiàn)其破壞也破壞了健康腦細(xì)胞降解受損分子的能力。La Spada說(shuō)，這導(dǎo)致了有問(wèn)題的錯(cuò)誤折疊蛋白質(zhì)的積累，這是亨廷頓的象征。相反，他發(fā)現(xiàn)HD小鼠PGC-1水平的升高幾乎消除了錯(cuò)誤折疊的蛋白質(zhì)，挽救了HD小鼠的神經(jīng)系統(tǒng)疾病和神經(jīng)。

在他的最新研究中，La Spada通過(guò)評(píng)估依賴(lài)于PGC-1功能的一些關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子，深入研究了PGC-1活性的降低。La Spada及其同事指出，HD小鼠腦內(nèi)過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體(PPAR)之一與htt蛋白發(fā)生物理相互作用，其功能在HD神經(jīng)細(xì)胞中受到極大破壞。PPAR 已在骨骼肌中得到廣泛研究，并發(fā)現(xiàn)PPAR可以增強(qiáng)體力活動(dòng)。La Spada說(shuō)：“我們知道PPAR更多地在大腦中表達(dá)，我們開(kāi)始懷疑它可能對(duì)大腦功能很重要。

研究人員培育了具有PPAR突變體的小鼠，這些突變體可以被關(guān)閉，從而減少神經(jīng)細(xì)胞中錯(cuò)誤折疊蛋白質(zhì)的能量產(chǎn)生和降解?！斑@些老鼠出現(xiàn)了非常嚴(yán)重的亨廷頓氏病癥狀，”拉斯帕達(dá)說(shuō)。"這表明需要PPAR來(lái)保證神經(jīng)元的最佳效果."

大約在同一時(shí)間，La Spada開(kāi)始意識(shí)到一種藥物——KD 3010——是十年前開(kāi)發(fā)的，并在糖尿病試驗(yàn)中進(jìn)行了測(cè)試，這將增加PPAR的活性。去年，La Spada的團(tuán)隊(duì)合成了這種化合物，并開(kāi)始在高清鼠標(biāo)中進(jìn)行測(cè)試。“我們已經(jīng)看到神經(jīng)退行性疾病的顯著改善，”他說(shuō)?！八膲勖惭娱L(zhǎng)了16%?！?

在細(xì)胞水平上，La Spada表示，這種藥物可以提高線(xiàn)粒體能量的產(chǎn)生，幫助小鼠擺脫錯(cuò)誤折疊的蛋白質(zhì)。因?yàn)殄e(cuò)誤折疊的蛋白質(zhì)也是阿爾茨海默病、帕金森病和其他神經(jīng)退行性疾病的基礎(chǔ)，La Spada希望如果在HD中成功，該化合物也可以在其他相關(guān)神經(jīng)疾病中進(jìn)行測(cè)試。

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