研究表明針對艱難梭菌感染的治療干預的新分子靶點

加利福尼亞大學歐文分校領導的一項研究表明，葡萄糖基轉移酶結構域 (GTD) 是艱難梭菌感染 (CDI) 治療干預的理想分子靶標。這些發(fā)現(xiàn)可能會導致新的治療方法來對抗這種致命的疾病。

基于他們的發(fā)現(xiàn)為小 GTPases Rho 和 R-Ras 家族的毒素 B 識別奠定了結構基礎，這項題為“艱難梭菌毒素 B 選擇性修飾 Rho 和 Ras GTPases 的結構基礎”的研究今天發(fā)表在科學進展。

CDI 是全球抗生素相關腹瀉和胃腸炎相關死亡的主要原因，美國每年有 500,000 例病例和 29,000 例死亡，被疾病控制和預防中心列為最大的健康威脅之一。全球越來越關注高毒力艱難梭菌菌株的出現(xiàn)和傳播，類似于當前 COVID 大流行中新病毒變體的出現(xiàn)。TcdB 是兩種同源的艱難梭菌外毒素之一，單獨的 TcdB 能夠引起全譜 CDI 疾病。

“我們專注于 TcdB 關鍵 GTD 的結構和功能，它是毒素的‘彈頭’。GTD 由宿主細胞內的毒素傳遞，并對患者造成大部分細胞質損傷，”UCI 醫(yī)學院生理學與生物物理學系教授、通訊作者 Rongsheng Jin 博士說。“我們發(fā)現(xiàn)的分子機制，通過該GTD特異性識別并阻斷人GTP酶的Rho和R-RAS酶是關鍵信號分子家族的生理功能。”

該團隊還展示了經典形式的 TcdB 和超毒力 TcdB 如何以不同的方式識別它們的人類目標，從而導致細菌入侵導致宿主細胞發(fā)生明顯的結構變化。

“一旦 TcdB 的 GTD 進入細胞內，它就會被我們的細胞屏蔽，并且無法進行被動免疫療法。但我們的研究表明，可以開發(fā)小分子抑制劑來解除 GTD 的武裝，這將直接消除疾病癥狀的根本原因和細胞損傷，”金說。“這種新策略有可能與其他 CDI 治療方案整合并補充。”

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