來自布朗大學(xué)和LifespanHealth System 的Wafik S. El-Deiry 博士說：“結(jié)直腸癌(CRC) 是全球癌癥死亡的第二大原因，近幾十年來其發(fā)病率一直在穩(wěn)步上升，近 2 2020 年全球新確診病例數(shù)以百萬計。”
這種疾病一旦到達(dá)遠(yuǎn)處器官，其五年生存率低至13%。CRC 可以通過手術(shù)切除、放療、靶向治療、免疫治療和/或化療進(jìn)行治療?；熆蓪⒒颊叩目偵嫫谔岣呒s 20 個月，并且仍然是一線療法。5-氟尿嘧啶是治療結(jié)直腸癌的主要活性藥物，臨床上已與奧沙利鉑和伊立替康等其他藥物聯(lián)合使用以改善預(yù)后。奧沙利鉑是基于鉑的治療劑，可通過鏈間和鏈內(nèi)交聯(lián)損傷 DNA。CPT-11 是一種拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑，可導(dǎo)致細(xì)胞毒性蛋白相關(guān)的 DNA 斷裂。
盡管這些主要靶點已經(jīng)確立，但這些藥物對癌癥患者的療效和毒性作用的確切機(jī)制仍未完全了解。例如，關(guān)于 5-FU 介導(dǎo)的 TS 抑制下游的確切機(jī)制仍然存在問題。這種類型的分析也將使臨床醫(yī)生更好地了解接觸這些藥物的 CRC 腫瘤反應(yīng)的分子基礎(chǔ)。
TP53 是癌癥中最常見的突變基因，在約 50% 的 CRC 患者中發(fā)生突變。編碼的蛋白質(zhì) p53 是一種轉(zhuǎn)錄因子，可被細(xì)胞壓力因素激活，例如 DNA 損傷、致癌信號和缺氧。p53 通過激活其靶基因作出反應(yīng)，這些基因介導(dǎo)與化療反應(yīng)相關(guān)的細(xì)胞命運(yùn)，包括細(xì)胞凋亡、細(xì)胞周期停滯和 DNA 修復(fù)等。
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