神話(huà)幻滅并不意味著“心肌再生”被顛覆

近日，哈佛醫(yī)學(xué)院及其附屬布里格姆女子醫(yī)院因涉嫌造假，主動(dòng)撤回31篇與心臟干細(xì)胞相關(guān)的論文，在生命科學(xué)界引起軒然大波。

干細(xì)胞治療心臟病作為當(dāng)今醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)之一，備受人們的期待。然而，所謂的“c-kit陽(yáng)性心臟干細(xì)胞”(以下簡(jiǎn)稱(chēng)c-kit干細(xì)胞)實(shí)際上并不存在。造假者不僅騙取了美國(guó)的高額科研經(jīng)費(fèi)，還誤導(dǎo)了全球相關(guān)研究，幾乎欺騙了全世界。

然而，隨著輿論的發(fā)酵，很多人開(kāi)始質(zhì)疑干細(xì)胞技術(shù)治療心臟病的潛力。C-kit干細(xì)胞是冷的，干細(xì)胞治療心臟病可靠嗎？通過(guò)查閱文獻(xiàn)和咨詢(xún)相關(guān)領(lǐng)域的技術(shù)專(zhuān)家，《中國(guó)科學(xué)報(bào)》做出如下解讀。

“這一事件的曝光并不是什么新鮮事。學(xué)術(shù)界研究c-kit干細(xì)胞已經(jīng)有四五年了?！北笨_來(lái)納大學(xué)教堂山分校人類(lèi)多能干細(xì)胞實(shí)驗(yàn)室學(xué)術(shù)主任、北卡羅來(lái)納大學(xué)麥卡利斯特心臟研究所副所長(zhǎng)李茜告訴記者《中國(guó)科學(xué)報(bào)》，“我們從來(lái)不相信這種干細(xì)胞的存在，現(xiàn)在我們終于回到了根源?！?

李茜表示，c-kit干細(xì)胞不存在的結(jié)論已經(jīng)在該領(lǐng)域達(dá)成多年共識(shí)，這次終于“被報(bào)道并引起軒然大波”。然而，李茜強(qiáng)調(diào)，c-kit干細(xì)胞的神話(huà)并不意味著心肌再生整個(gè)領(lǐng)域的顛覆。

李茜說(shuō)，科學(xué)家受到一些兩棲動(dòng)物(如火蜥蜴)強(qiáng)大的自我再生能力的啟發(fā)，隨后發(fā)現(xiàn)模型生物斑馬魚(yú)的心臟具有自我修復(fù)能力。在這方面，杜克大學(xué)的肯尼斯波斯實(shí)驗(yàn)室做了很多前瞻性的工作。德克薩斯西南醫(yī)學(xué)中心的研究人員還發(fā)現(xiàn)，小鼠心臟在出生一周后仍具有再生能力。

此外，還有很多實(shí)驗(yàn)室致力于尋找在進(jìn)化過(guò)程中可能丟失或未找到的啟動(dòng)心肌再生的“鑰匙”，如貝勒醫(yī)學(xué)院的詹姆斯馬丁實(shí)驗(yàn)室、英國(guó)牛津大學(xué)的保羅萊利實(shí)驗(yàn)室、以色列魏茨曼科學(xué)院的埃爾達(dá)德薩霍爾實(shí)驗(yàn)室等，并取得了一些可喜的進(jìn)展。

有不止一個(gè)“干細(xì)胞鑰匙”

全世界科學(xué)家對(duì)心肌再生的研究遠(yuǎn)遠(yuǎn)超出了c-kit干細(xì)胞的范圍。李茜提醒，關(guān)于利用干細(xì)胞技術(shù)研究心肌再生的主張，事實(shí)是，干細(xì)胞治療心臟病的大門(mén)并沒(méi)有關(guān)閉，開(kāi)啟心肌再生的“干細(xì)胞鑰匙”不止一把。

首先，謬誤的“尋找c-kit干細(xì)胞”只是眾多嘗試之一，還有另一條路：——許多科學(xué)家正在探索利用胚胎干細(xì)胞、間充質(zhì)干細(xì)胞和誘導(dǎo)多能干細(xì)胞(iPS細(xì)胞)來(lái)研究心肌再生。其次，人們對(duì)干細(xì)胞用于心肌再生的探索并不局限于直接分化為心肌細(xì)胞。有研究發(fā)現(xiàn)，干細(xì)胞的旁分泌功能對(duì)心臟修復(fù)也非常重要。

多年來(lái)，科學(xué)家在這些領(lǐng)域取得了長(zhǎng)足的進(jìn)步。

胚胎干細(xì)胞是一種全能干細(xì)胞，人體內(nèi)的各種細(xì)胞都是從它分化出來(lái)的，當(dāng)然也包括心肌細(xì)胞。《自然》和《自然—生物技術(shù)》發(fā)表了胚胎干細(xì)胞治療心臟病的研究成果。

2014年，科學(xué)家在《自然》上表示，來(lái)源于人類(lèi)胚胎干細(xì)胞的心肌細(xì)胞可以對(duì)梗塞的獼猴心臟進(jìn)行血運(yùn)重建。2018年，《自然—生物技術(shù)》也發(fā)表了類(lèi)似的結(jié)果：華盛頓大學(xué)的研究人員發(fā)現(xiàn)，胚胎干細(xì)胞衍生的心肌細(xì)胞形成了新的肌肉，并整合到心臟中，使心臟再次具有泵血功能；在一些動(dòng)物中，這些細(xì)胞將心臟功能恢復(fù)到正常值的90%以上。

IPS細(xì)胞和胚胎干細(xì)胞具有相似的多能性。京都大學(xué)田中伸美教授因發(fā)現(xiàn)iPS細(xì)胞獲得2012年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。利用這項(xiàng)技術(shù)，科學(xué)家可以利用患者自身的體細(xì)胞誘導(dǎo)干細(xì)胞，然后在適當(dāng)?shù)臈l件下分化(如心肌細(xì)胞等)。)，并用它們來(lái)治療疾病。

華盛頓大學(xué)查爾斯默里實(shí)驗(yàn)室多年來(lái)一直致力于將誘導(dǎo)多能干細(xì)胞分化的心肌細(xì)胞移植到受損心肌中，并在靈長(zhǎng)類(lèi)動(dòng)物中取得了令人興奮的結(jié)果。美國(guó)杜克大學(xué)Nenad Bursac實(shí)驗(yàn)室利用iPS細(xì)胞分化的心肌細(xì)胞與生物材料結(jié)合，制作3D模擬心肌膜，并開(kāi)始在大動(dòng)物模型中積極嘗試。

2016年，發(fā)表于《科學(xué)—轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)》的研究揭示，由iPS細(xì)胞衍生的心肌細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞創(chuàng)造的“人工心臟組織補(bǔ)片”可以使動(dòng)物梗死的心臟部位再生(血運(yùn)重建)，改善心室功能。

值得一提的是，今年7月，全球首例iPS細(xì)胞治療心臟病臨床試驗(yàn)在獲批。具體來(lái)說(shuō)，政府批準(zhǔn)將iPS細(xì)胞衍生的心肌細(xì)胞切片(0.1毫米)植入缺血性心肌病患者的心臟表面。臨床試驗(yàn)預(yù)計(jì)于2019年3月開(kāi)始。

間充質(zhì)干細(xì)胞也是多能干細(xì)胞，可以在身體組織中分化成多種細(xì)胞?？茖W(xué)家發(fā)現(xiàn)，間充質(zhì)干細(xì)胞的神奇之處似乎不在于直接分化為心肌細(xì)胞，而在于分泌各種細(xì)胞因子和生長(zhǎng)因子促進(jìn)心臟的自我修復(fù)。事實(shí)上，間充質(zhì)干細(xì)胞是目前唯一進(jìn)入心臟病治療領(lǐng)域的細(xì)胞。

臨床實(shí)驗(yàn)的干細(xì)胞。

2018年9月，《干細(xì)胞轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)》對(duì)23項(xiàng)臨床研究1148例患者的試驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行了統(tǒng)計(jì)分析，結(jié)果顯示，間充質(zhì)干細(xì)胞治療急性心梗和缺血性心力衰竭的整體結(jié)果是積極的，患者總體心臟功能有顯著改善，而且這種療法看起來(lái)是安全的。

未來(lái)聚焦三條可取之路

記者了解到，干細(xì)胞治療心臟病的潛力不僅吸引了大量科研工作者，還牽動(dòng)著一些企業(yè)家的神經(jīng);相關(guān)的探索也不再局限于基礎(chǔ)研究領(lǐng)域，在臨床應(yīng)用領(lǐng)域也越來(lái)越受到重視。一個(gè)例子是，今年5月，醫(yī)藥巨頭阿斯利康宣布與瑞典一家生物公司合作啟動(dòng)干細(xì)胞治療心臟病的項(xiàng)目。

“還有許多科研工作者，為找到心肌再生的最佳方案而辛勤工作著。”錢(qián)莉說(shuō)，這次的撤稿事件，人們不能杯弓蛇影，把干細(xì)胞治療心臟病一竿子打死;更不該因噎廢食，全盤(pán)否認(rèn)干細(xì)胞在心肌再生中的應(yīng)用和前景，而應(yīng)汲取教訓(xùn)，腳踏實(shí)地地做好每個(gè)實(shí)驗(yàn)，認(rèn)真如實(shí)地報(bào)道每個(gè)發(fā)現(xiàn)。

談及心肌再生領(lǐng)域的未來(lái)研究方向，錢(qián)莉認(rèn)為主要有三條可取之路。其一，是找到那把開(kāi)啟內(nèi)源心肌細(xì)胞自我再生的“鑰匙”，如何讓它們?cè)?ldquo;需要的時(shí)候”重新分裂增殖;其二就是干細(xì)胞療法，這包括植入間充質(zhì)干細(xì)胞、多能干細(xì)胞分化的心肌細(xì)胞及其衍生出來(lái)的心肌薄膜、三維立體組織、外泌體等;最后是“在體重編程”，即將受損情況下正在變成瘢痕組織的成纖維細(xì)胞轉(zhuǎn)分化成心肌細(xì)胞。

“未來(lái)科學(xué)家需要進(jìn)一步立足于提高改進(jìn)效率、方法和轉(zhuǎn)化應(yīng)用，力求安全簡(jiǎn)易快捷。”錢(qián)莉提醒道。

事實(shí)上，干細(xì)胞領(lǐng)域作為發(fā)育生物學(xué)和細(xì)胞生物學(xué)的一個(gè)交叉分支，已有半個(gè)世紀(jì)的發(fā)展和傳承，并在不斷自我糾錯(cuò)中曲折前進(jìn)。

“心肌再生是一個(gè)迫切需要解決的難題，值得研究者投入和努力。”錢(qián)莉說(shuō)，不過(guò)，科學(xué)道路一向曲折，不可能一蹴而就，需要大眾的支持和理解，給予科研工作者們一個(gè)正面積極的環(huán)境去探索科學(xué)的真相。