神話幻滅并不意味著“心肌再生”被顛覆

近日，哈佛醫(yī)學(xué)院及其附屬布里格姆女子醫(yī)院因涉嫌造假，主動撤回31篇與心臟干細胞相關(guān)的論文，在生命科學(xué)界引起軒然大波。

干細胞治療心臟病作為當(dāng)今醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的研究熱點之一，備受人們的期待。然而，所謂的“c-kit陽性心臟干細胞”(以下簡稱c-kit干細胞)實際上并不存在。造假者不僅騙取了美國的高額科研經(jīng)費，還誤導(dǎo)了全球相關(guān)研究，幾乎欺騙了全世界。

然而，隨著輿論的發(fā)酵，很多人開始質(zhì)疑干細胞技術(shù)治療心臟病的潛力。C-kit干細胞是冷的，干細胞治療心臟病可靠嗎？通過查閱文獻和咨詢相關(guān)領(lǐng)域的技術(shù)專家，《中國科學(xué)報》做出如下解讀。

“這一事件的曝光并不是什么新鮮事。學(xué)術(shù)界研究c-kit干細胞已經(jīng)有四五年了?！北笨_來納大學(xué)教堂山分校人類多能干細胞實驗室學(xué)術(shù)主任、北卡羅來納大學(xué)麥卡利斯特心臟研究所副所長李茜告訴記者《中國科學(xué)報》，“我們從來不相信這種干細胞的存在，現(xiàn)在我們終于回到了根源?！?

李茜表示，c-kit干細胞不存在的結(jié)論已經(jīng)在該領(lǐng)域達成多年共識，這次終于“被報道并引起軒然大波”。然而，李茜強調(diào)，c-kit干細胞的神話并不意味著心肌再生整個領(lǐng)域的顛覆。

李茜說，科學(xué)家受到一些兩棲動物(如火蜥蜴)強大的自我再生能力的啟發(fā)，隨后發(fā)現(xiàn)模型生物斑馬魚的心臟具有自我修復(fù)能力。在這方面，杜克大學(xué)的肯尼斯波斯實驗室做了很多前瞻性的工作。德克薩斯西南醫(yī)學(xué)中心的研究人員還發(fā)現(xiàn)，小鼠心臟在出生一周后仍具有再生能力。

此外，還有很多實驗室致力于尋找在進化過程中可能丟失或未找到的啟動心肌再生的“鑰匙”，如貝勒醫(yī)學(xué)院的詹姆斯馬丁實驗室、英國牛津大學(xué)的保羅萊利實驗室、以色列魏茨曼科學(xué)院的埃爾達德薩霍爾實驗室等，并取得了一些可喜的進展。

有不止一個“干細胞鑰匙”

全世界科學(xué)家對心肌再生的研究遠遠超出了c-kit干細胞的范圍。李茜提醒，關(guān)于利用干細胞技術(shù)研究心肌再生的主張，事實是，干細胞治療心臟病的大門并沒有關(guān)閉，開啟心肌再生的“干細胞鑰匙”不止一把。

首先，謬誤的“尋找c-kit干細胞”只是眾多嘗試之一，還有另一條路：——許多科學(xué)家正在探索利用胚胎干細胞、間充質(zhì)干細胞和誘導(dǎo)多能干細胞(iPS細胞)來研究心肌再生。其次，人們對干細胞用于心肌再生的探索并不局限于直接分化為心肌細胞。有研究發(fā)現(xiàn)，干細胞的旁分泌功能對心臟修復(fù)也非常重要。

多年來，科學(xué)家在這些領(lǐng)域取得了長足的進步。

胚胎干細胞是一種全能干細胞，人體內(nèi)的各種細胞都是從它分化出來的，當(dāng)然也包括心肌細胞?！蹲匀弧泛汀蹲匀弧锛夹g(shù)》發(fā)表了胚胎干細胞治療心臟病的研究成果。

2014年，科學(xué)家在《自然》上表示，來源于人類胚胎干細胞的心肌細胞可以對梗塞的獼猴心臟進行血運重建。2018年，《自然—生物技術(shù)》也發(fā)表了類似的結(jié)果：華盛頓大學(xué)的研究人員發(fā)現(xiàn)，胚胎干細胞衍生的心肌細胞形成了新的肌肉，并整合到心臟中，使心臟再次具有泵血功能；在一些動物中，這些細胞將心臟功能恢復(fù)到正常值的90%以上。

IPS細胞和胚胎干細胞具有相似的多能性。京都大學(xué)田中伸美教授因發(fā)現(xiàn)iPS細胞獲得2012年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎。利用這項技術(shù)，科學(xué)家可以利用患者自身的體細胞誘導(dǎo)干細胞，然后在適當(dāng)?shù)臈l件下分化(如心肌細胞等)。)，并用它們來治療疾病。

華盛頓大學(xué)查爾斯默里實驗室多年來一直致力于將誘導(dǎo)多能干細胞分化的心肌細胞移植到受損心肌中，并在靈長類動物中取得了令人興奮的結(jié)果。美國杜克大學(xué)Nenad Bursac實驗室利用iPS細胞分化的心肌細胞與生物材料結(jié)合，制作3D模擬心肌膜，并開始在大動物模型中積極嘗試。

2016年，發(fā)表于《科學(xué)—轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)》的研究揭示，由iPS細胞衍生的心肌細胞和內(nèi)皮細胞創(chuàng)造的“人工心臟組織補片”可以使動物梗死的心臟部位再生(血運重建)，改善心室功能。

值得一提的是，今年7月，全球首例iPS細胞治療心臟病臨床試驗在獲批。具體來說，政府批準(zhǔn)將iPS細胞衍生的心肌細胞切片(0.1毫米)植入缺血性心肌病患者的心臟表面。臨床試驗預(yù)計于2019年3月開始。

間充質(zhì)干細胞也是多能干細胞，可以在身體組織中分化成多種細胞。科學(xué)家發(fā)現(xiàn)，間充質(zhì)干細胞的神奇之處似乎不在于直接分化為心肌細胞，而在于分泌各種細胞因子和生長因子促進心臟的自我修復(fù)。事實上，間充質(zhì)干細胞是目前唯一進入心臟病治療領(lǐng)域的細胞。

2018年9月，《干細胞轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)》對23項臨床研究1148例患者的試驗結(jié)果進行了統(tǒng)計分析，結(jié)果顯示，間充質(zhì)干細胞治療急性心梗和缺血性心力衰竭的整體結(jié)果是積極的，患者總體心臟功能有顯著改善，而且這種療法看起來是安全的。

未來聚焦三條可取之路

記者了解到，干細胞治療心臟病的潛力不僅吸引了大量科研工作者，還牽動著一些企業(yè)家的神經(jīng);相關(guān)的探索也不再局限于基礎(chǔ)研究領(lǐng)域，在臨床應(yīng)用領(lǐng)域也越來越受到重視。一個例子是，今年5月，醫(yī)藥巨頭阿斯利康宣布與瑞典一家生物公司合作啟動干細胞治療心臟病的項目。

“還有許多科研工作者，為找到心肌再生的最佳方案而辛勤工作著。”錢莉說，這次的撤稿事件，人們不能杯弓蛇影，把干細胞治療心臟病一竿子打死;更不該因噎廢食，全盤否認(rèn)干細胞在心肌再生中的應(yīng)用和前景，而應(yīng)汲取教訓(xùn)，腳踏實地地做好每個實驗，認(rèn)真如實地報道每個發(fā)現(xiàn)。

談及心肌再生領(lǐng)域的未來研究方向，錢莉認(rèn)為主要有三條可取之路。其一，是找到那把開啟內(nèi)源心肌細胞自我再生的“鑰匙”，如何讓它們在“需要的時候”重新分裂增殖;其二就是干細胞療法，這包括植入間充質(zhì)干細胞、多能干細胞分化的心肌細胞及其衍生出來的心肌薄膜、三維立體組織、外泌體等;最后是“在體重編程”，即將受損情況下正在變成瘢痕組織的成纖維細胞轉(zhuǎn)分化成心肌細胞。

“未來科學(xué)家需要進一步立足于提高改進效率、方法和轉(zhuǎn)化應(yīng)用，力求安全簡易快捷。”錢莉提醒道。

事實上，干細胞領(lǐng)域作為發(fā)育生物學(xué)和細胞生物學(xué)的一個交叉分支，已有半個世紀(jì)的發(fā)展和傳承，并在不斷自我糾錯中曲折前進。

“心肌再生是一個迫切需要解決的難題，值得研究者投入和努力。”錢莉說，不過，科學(xué)道路一向曲折，不可能一蹴而就，需要大眾的支持和理解，給予科研工作者們一個正面積極的環(huán)境去探索科學(xué)的真相。