變異雪貂提供了人類大腦大小的線索

一只基因工程雪貂可以幫助揭示人類是如何獲得大腦的。

通過滅活與人類異常小腦大小相關(guān)的基因，研究人員創(chuàng)造了第一只神經(jīng)突變的雪貂。霍華德休斯醫(yī)學研究所(HHMI)的研究員克里斯托弗沃爾什說，盡管這項研究的最初動力是研究人類大腦的疾病和發(fā)展，但結(jié)果也揭示了人類大腦在進化過程中是如何擴展的。

波士頓兒童醫(yī)院的沃爾什說，“我接受過神經(jīng)科醫(yī)生的培訓，研究過患有發(fā)育性腦部疾病的兒童?！薄拔覐臎]想過我會盯著人類的進化史看?！?

他和他的同事以及耶魯大學的byong-Il Bae實驗室于2018年4月11日在《自然》雜志上報道了這項工作。

通常，人腦的外層，稱為大腦皮層，很大，高度折疊。然而，當胚胎大腦建立時，事情可能會出錯，導致大腦皮層變小。這種情況發(fā)生在小頭畸形，即嬰兒的頭部和大腦比正常人小得多。小頭畸形可能有遺傳根源，也與近期寨卡病毒爆發(fā)有關(guān)。

研究人員已經(jīng)確定了在這種情況下起作用的基因，其中一些基因?qū)ε咛グl(fā)育期間大腦皮層的生長至關(guān)重要。例如，一種叫做ASPM的基因突變可以使人類大腦縮小50%，使其與黑猩猩大腦一樣大。

科學家研究老鼠的小頭畸形是為了更好地了解人類疾病，但是了解老鼠的人類疾病可能非常困難。老鼠的大腦比人類的大腦小1000倍，缺少幾種富含人類的腦細胞。在小鼠體內(nèi)滅活Aspm只會使大腦減少約10%。這是一個微妙的缺陷。波士頓兒童醫(yī)院和哈佛醫(yī)學院艾倫發(fā)現(xiàn)中心的負責人沃爾什說，這些被稱為Aspm敲除小鼠的動物對人類皮質(zhì)發(fā)育的了解有限。

這促使Bae和Walsh的團隊在皮層更大更復雜的哺乳動物中滅活基因或“敲除”Aspm，這些哺乳動物的皮層更像人類的皮層。沃爾什說，雪貂非常適合這個法案，因為它們是大腦哺乳動物，可以快速輕松地繁殖?！皬谋砻嫔峡?，雪貂似乎是一個有趣的選擇，但三十年來，它們已經(jīng)成為大腦發(fā)育的重要模式。”

然而，科學家們并沒有對雪貂的遺傳學做太多的研究。Aspm消滅雪貂的整個想法被認為是新的——而且有點冒險。2013年，沃爾什將他的項目投入HHMI，并獲得了實現(xiàn)預算所需的預算。他團隊的Aspm淘汰雪貂只是第二只被淘汰的雪貂。這項研究的合著者之一，愛荷華大學的約翰恩格爾哈特在近10年前首次研究了囊性纖維化。

Walsh，Bae和他們的同事發(fā)現(xiàn)，他們的雪貂比老鼠更準確地模擬了人類的小頭畸形。雪貂的大腦嚴重萎縮，大腦重量減少了40%。而且，像患有這種疾病的人一樣，皮質(zhì)厚度和細胞組織得以保存。

更重要的是，雪貂揭示了人類大腦在進化時期如何生長的可能機制。在過去的700萬年里，人類大腦的大小增加了兩倍。大部分擴張發(fā)生在大腦皮層。

事實上，在突變的雪貂身上，研究人員將大腦皮層的缺陷追溯到一種叫做外放射狀膠質(zhì)細胞(ORG)的干細胞。ORG是由干細胞產(chǎn)生的，干細胞可以在皮層產(chǎn)生各種細胞。Walsh的團隊發(fā)現(xiàn)Aspm調(diào)節(jié)這些干細胞和ORG之間的轉(zhuǎn)換時間。這將影響ORG與其他類型單元格的比率。沃爾什說，因此，調(diào)整Aspm實際上可以撥或減少大腦中神經(jīng)細胞的數(shù)量，而不會同時改變許多基因。

這是這個基因可能在人腦進化中起作用的線索。Bae說：“大自然必須解決改變?nèi)四X大小的問題，而不是重新設(shè)計整個事情。

Aspm編碼的蛋白質(zhì)是細胞復合體的一部分，稱為中心粒。Walsh和他的同事發(fā)現(xiàn)，敲除這個基因會干擾中心粒的組織和功能，這表明了雪貂大腦缺陷的潛在生化機制。

在人類中，一些與著絲粒蛋白相關(guān)的基因，包括ASPM，經(jīng)歷了最近的進化變化。沃爾什說，這些基因甚至可能對區(qū)分人類與我們的近親尼安德特人和黑猩猩非常重要。

他說，總的來說，這項研究證明了用雪貂研究一些人類神經(jīng)系統(tǒng)疾病的優(yōu)勢。它還指出了在進化時期人類和其他物種的大腦發(fā)育中起作用的新機制。

“回想起來，這是有道理的，”沃爾什說?！霸诎l(fā)育過程中把我們的大腦組合在一起的基因，一定是經(jīng)過進化調(diào)整的基因，才能讓我們的大腦變大?！?

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