腫瘤促進(jìn)酶USP25和USP28鑒定出顯著差?
研究人員已經(jīng)解決了促癌酶USP25和USP28的結(jié)構(gòu),并發(fā)現(xiàn)它們的活性存在顯著差異。這兩種酶都促進(jìn)各種腫瘤的生長(zhǎng)。研究結(jié)果有利于開發(fā)低副作用的抗癌新藥。
蛋白質(zhì)產(chǎn)生和降解之間的永久相互作用是細(xì)胞代謝的主要驅(qū)動(dòng)因素。這種調(diào)節(jié)的關(guān)鍵機(jī)制是用泛素標(biāo)記蛋白質(zhì)。泛素是一種在許多途徑中起重要作用的小多肽,但它也可以作為蛋白質(zhì)降解的信號(hào)。
泛素化可以被一組酶逆轉(zhuǎn),即所謂的去泛素化酶,可以拯救蛋白質(zhì)。在癌細(xì)胞中,這些相反的過程被認(rèn)為是不平衡的。因此,去泛素化酶已成為近年來癌癥治療的一個(gè)有前途的藥物靶點(diǎn)。
催化域結(jié)構(gòu)
這項(xiàng)研究專門針對(duì)泛素化酶USP25和USP28。這兩種酶對(duì)各種類型腫瘤的進(jìn)展都很重要。來自魯?shù)婪蛭籂枃[中心卡洛琳基斯克教授團(tuán)隊(duì)的兩位結(jié)構(gòu)生物學(xué)家弗洛里安紹爾博士和特蕾莎克萊姆博士對(duì)這兩種泛素化酶的結(jié)構(gòu)和功能提供了重要的見解。利用X射線結(jié)晶學(xué),該團(tuán)隊(duì)能夠解決與進(jìn)化密切相關(guān)的兩種酶的中心催化域的三維結(jié)構(gòu),他們發(fā)現(xiàn)了相似之處和關(guān)鍵差異。
Sauer說:“令人驚訝的是,USP25在分離形式(體外)和細(xì)胞(體內(nèi))中沒有活性,盡管它與USP28具有結(jié)構(gòu)相似性,寡聚化與其活性之間存在相關(guān)性。研究人員的分析表明,無活性的USP25形成了四聚體和四亞基的分子復(fù)合物。相反,USP28以組成型活性二聚體的形式存在,它是兩個(gè)相同亞單位的分子復(fù)合物?!巴ㄟ^插入癌細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)的變化,我們可以證明USP25四聚體被分解成兩個(gè)類似USP28的二聚體,從而消除了酶的自動(dòng)抑制,”Klemm報(bào)道。
抗癌藥物新指南
這些知識(shí)為開發(fā)具有低副作用風(fēng)險(xiǎn)的新型高特異性抗癌藥物提供了分子基礎(chǔ)。Sauer說:“一方面,新的方法已經(jīng)被確定,例如,它們可以用于開發(fā)針對(duì)特定USP28的定制藥物,從而防止USP25的抑制,這對(duì)免疫反應(yīng)非常重要?!傲硪环矫?,通過阻止其激活來抑制USP25本身的特異性靶向似乎是可行的,”Klemm補(bǔ)充道。
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