有些人可能認(rèn)為大多數(shù)遺傳相關(guān)疾病的主要原因來自于編碼DNA的突變——基因組編碼區(qū)的改變，這種改變可以直接導(dǎo)致對健康機(jī)體重要的特異性蛋白表達(dá)的改變。然而，人類的DNA大部分是非編碼DNA，即不直接翻譯成功能蛋白的DNA區(qū)域。這些非編碼DNA區(qū)域包含被稱為增強(qiáng)子的功能元件，可以改變制造特定蛋白質(zhì)的可能性。
現(xiàn)在，研究人員在一些非編碼調(diào)節(jié)區(qū)(稱為增強(qiáng)子)中發(fā)現(xiàn)了特定的遺傳變異。這些蛋白質(zhì)決定了蛋白質(zhì)是否在大腦的特定細(xì)胞類型中表達(dá)，并可能在精神疾病或神經(jīng)病變的風(fēng)險(xiǎn)中發(fā)揮作用。
在2019年11月14日發(fā)表在《科學(xué)》雜志上的一項(xiàng)新研究中，來自加州大學(xué)圣地亞哥醫(yī)學(xué)院和Sack生物研究所的一組研究人員利用從6名患者身上分離出的健康組織，分離出4種不同類型的腦細(xì)胞——神經(jīng)元、小膠質(zhì)細(xì)胞、少突膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞——然后研究與疾病相關(guān)的每種細(xì)胞類型的非編碼增強(qiáng)子區(qū)域的遺傳變異，尋找可能與疾病風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)的變異。
利用新的分子技術(shù)，他們可以進(jìn)一步定位增強(qiáng)子區(qū)域與其靶基因之間的關(guān)系，從而了解增強(qiáng)子區(qū)域的變異如何影響特定細(xì)胞類型中下游基因的表達(dá)。
加州大學(xué)圣地亞哥分校醫(yī)學(xué)院細(xì)胞與分子醫(yī)學(xué)系博士后研究員、合著者Inge Holtman博士說：“大腦非常復(fù)雜，不同的腦區(qū)有很多不同的細(xì)胞類型?！薄澳壳?，我們對大腦調(diào)節(jié)的理解還不清楚。以前的研究試圖對整個(gè)大腦產(chǎn)生一致的調(diào)節(jié)，但直到現(xiàn)在我們?nèi)匀粵]有真正了解單個(gè)細(xì)胞類型的情況。這項(xiàng)工作使我們能夠更好地了解基因的調(diào)控，其中存在的增強(qiáng)子，以及哪些增強(qiáng)子返回到特定基因并影響其表達(dá)(尤其是大腦中的特定細(xì)胞類型)?！?
結(jié)果表明，盡管許多基因在許多不同的細(xì)胞類型中表達(dá)，但增強(qiáng)子區(qū)域因細(xì)胞而異，疾病風(fēng)險(xiǎn)通常與特定細(xì)胞類型中的特定增強(qiáng)子區(qū)域有關(guān)。
資深作者Christopher Glass醫(yī)學(xué)博士說：“聚焦阿爾茨海默病(AD)相關(guān)的遺傳變異，我們表明增強(qiáng)子中的疾病風(fēng)險(xiǎn)變異是優(yōu)先富集的，這些增強(qiáng)子在小膠質(zhì)細(xì)胞(大腦的主要免疫細(xì)胞)中是選擇性活躍的?！奔又荽髮W(xué)圣地亞哥醫(yī)學(xué)院細(xì)胞和分子醫(yī)學(xué)教授。“這一發(fā)現(xiàn)極大地?cái)U(kuò)展了先前將小膠質(zhì)細(xì)胞與晚期阿爾茨海默病聯(lián)系起來的研究?！?
除了確定遺傳風(fēng)險(xiǎn)變異，研究人員還使用多能人類干細(xì)胞來驗(yàn)證他們的發(fā)現(xiàn)。通過靶向與先前AD相關(guān)基因BIN1接近的特定增強(qiáng)子區(qū)域，他們發(fā)現(xiàn)刪除增強(qiáng)子區(qū)域會顯著降低小膠質(zhì)細(xì)胞中BIN1的表達(dá)，但不會降低神經(jīng)元或星形膠質(zhì)細(xì)胞中的表達(dá)，這表明BIN1相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)等位基因位于小膠質(zhì)細(xì)胞特異性增強(qiáng)子區(qū)域。
加州大學(xué)舊金山分校兒科助理教授Nicole Coufal博士說：“通常，很難知道哪種細(xì)胞類型的特定基因很重要，因?yàn)樗鼈冊诖竽X的所有細(xì)胞類型中都有表達(dá)?！钡赆t(yī)學(xué)院。“在阿爾茨海默病中，BIN1以前被認(rèn)為是最重要的神經(jīng)元，但這項(xiàng)研究表明，了解BIN1在小膠質(zhì)細(xì)胞中的作用實(shí)際上可能更重要?！?
研究人員表示，他們的發(fā)現(xiàn)將有助于為未來研究許多不同神經(jīng)系統(tǒng)疾病的遺傳風(fēng)險(xiǎn)變異提供信息。加州大學(xué)圣地亞哥分校細(xì)胞和分子醫(yī)學(xué)系助理項(xiàng)目科學(xué)家亞歷克西諾特博士是《UC》的第一作者，他說：“在不久的將來，這項(xiàng)工作將提供新的靶點(diǎn)，并告訴我們要研究的細(xì)胞?！币约搬t(yī)用玻璃實(shí)驗(yàn)室的成員?！罢雇磥?，其他對研究許多不同腦部疾病感興趣的人可以使用我們的數(shù)據(jù)集?！?
諾特說，研究小組計(jì)劃繼續(xù)使用這種方法來產(chǎn)生更多的調(diào)查目標(biāo)?！耙?yàn)槲覀円呀?jīng)研究了健康組織，所以在疾病的背景下，我們可能缺乏一些重要的調(diào)節(jié)區(qū)域。有可能這些元素中的一些只在疾病的背景下發(fā)生變化。我們也希望研究更多的細(xì)胞類型。但這項(xiàng)工作是一個(gè)重要的起點(diǎn)，可以進(jìn)一步加深我們對這些細(xì)胞特異性調(diào)節(jié)區(qū)在理解疾病風(fēng)險(xiǎn)中的重要性的理解。”
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