脂溶性膽汁酸可能有助于調(diào)節(jié)腸道免疫和炎癥

膽汁酸——肝膽攪動的溶脂汁——還能起到免疫和消炎的作用？

根據(jù)《自然》雜志發(fā)表的哈佛醫(yī)學(xué)院的兩項獨立研究，答案似乎是肯定的。

兩項小鼠研究結(jié)果均表明，膽汁酸可促進參與調(diào)節(jié)炎癥并與腸道炎癥相關(guān)的幾種類型T細(xì)胞的分化和活性。他們還揭示了腸道微生物對于將膽汁酸轉(zhuǎn)化為免疫信號分子至關(guān)重要。

這項工作提出了一種可能的治療方法來調(diào)節(jié)腸道炎癥，這是自身免疫性疾病(如炎癥性腸病)發(fā)展的基礎(chǔ)，通常被稱為IBD。

由免疫學(xué)家Jun Huh領(lǐng)導(dǎo)的第一項研究于11月27日發(fā)表在《自然》雜志上，揭示了膽汁酸通過與腸道內(nèi)免疫細(xì)胞相互作用發(fā)揮其免疫調(diào)節(jié)作用。一旦膽汁酸離開膽囊，完成其溶解脂肪的作用，就會沿著消化道進入消化道，腸道細(xì)菌在消化道將其修飾成免疫調(diào)節(jié)分子。然后，修飾的膽汁酸激活兩種免疫細(xì)胞：調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(Tregs)和效應(yīng)輔助性T細(xì)胞，特別是Th17，它們各自通過抑制或促進炎癥來調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)。

在正常情況下，促炎性Th17細(xì)胞和抗炎性Treg細(xì)胞的水平相互平衡，從而保持對病原體的一定程度的保護，而不會引起損害組織的過度炎癥。這些細(xì)胞在腸道感染中起著關(guān)鍵作用。Th17細(xì)胞點燃炎癥平息感染，威脅消除后，Tregs抑制炎癥。不受限制，Th17活性也會導(dǎo)致異常炎癥，從而促進自身免疫性疾病，損傷腸道。

在他們的實驗中，研究人員使用未分化或未成熟的小鼠T細(xì)胞，并同時將其暴露于各種膽汁酸代謝物中。實驗表明，兩種單獨的膽汁酸分子對T細(xì)胞有不同的作用——一種分子促進Treg分化，而另一種分子抑制Th17細(xì)胞分化。當(dāng)研究人員將每種分子應(yīng)用于小鼠時，他們觀察到動物的Th17和Treg細(xì)胞相應(yīng)地減少和增加。此外，研究人員發(fā)現(xiàn)，這兩種膽汁酸副產(chǎn)物也存在于人類糞便中，包括IBD患者的糞便——這一發(fā)現(xiàn)表明，同樣的機制也存在于人體中。

HMS Blavatnik研究所免疫學(xué)助理教授Huh說：“我們的發(fā)現(xiàn)證實了腸道免疫的重要調(diào)節(jié)機制，表明腸道中的微生物可以修飾膽汁酸，并將其轉(zhuǎn)化為炎癥調(diào)節(jié)劑?！?

如果在進一步的研究中得到證實，該結(jié)果可以為開發(fā)靶向Treg和Th17細(xì)胞的小分子療法以控制炎癥和治療影響腸道的自身免疫性疾病提供信息。

第二項研究發(fā)表在12月25日的《自然》雜志上，由丹尼斯卡斯珀(Dennis Kasper)領(lǐng)導(dǎo)，研究重點是抑制結(jié)腸因暴露于腸道微生物而產(chǎn)生炎癥的調(diào)節(jié)性T細(xì)胞或Treg亞群。相反，大多數(shù)其他免疫細(xì)胞起源于胸腺。

結(jié)腸調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(Tregs)的低水平與自身免疫性疾病如IBD病和克羅恩病的發(fā)展有關(guān)。

卡斯柏的實驗表明，腸道微生物和飲食可以協(xié)同作用修飾膽汁酸，進而影響小鼠結(jié)腸中Treg的水平。他們還表明，缺乏膽汁酸或膽汁酸傳感器不足誘導(dǎo)的低水平Treg細(xì)胞使動物易于發(fā)展成炎癥性結(jié)腸炎-一種類似于人類IBD病的疾病。

為了驗證腸道細(xì)菌將食物來源的膽汁酸轉(zhuǎn)化為免疫信號分子的假設(shè)，研究人員在各種腸道微生物中沉默膽汁酸轉(zhuǎn)化基因，然后將修飾和未修飾的微生物放入專門培育的小鼠體內(nèi)。無菌內(nèi)臟。腸道被無膽汁酸轉(zhuǎn)化基因的微生物占據(jù)的動物Treg細(xì)胞水平明顯降低。然后，研究人員用營養(yǎng)食物或少量食物喂養(yǎng)動物。

與吃少量豐富食物的小鼠相比，腸道微生物群正常的動物只接受少量食物，其結(jié)腸Tregs水平和膽汁酸水平較低。然而，腸道無菌的動物在接受大量食物后，Treg細(xì)胞水平也很低——這一發(fā)現(xiàn)表明腸道微生物和食物來源的膽汁酸都需要調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞水平。

為了測試膽汁酸是否直接參與免疫細(xì)胞的調(diào)節(jié)，研究人員隨后將各種膽汁酸分子與Treg細(xì)胞水平低、飲食量少的動物的飲用水混合。幾周后，這些動物體內(nèi)被炎癥抑制的Treg細(xì)胞水平升高。

最后一步，研究人員合成了一種化合物，在三組小鼠中誘導(dǎo)結(jié)腸炎。一組接受最少的飲食，另一組接受營養(yǎng)豐富的飲食，第三組接受最少的食物、飲用水和補充膽汁酸分子。不出所料，只吃少量不含膽汁酸分子的食物的小鼠患上了結(jié)腸炎。實驗證實，膽汁酸在Treg調(diào)節(jié)、腸道炎癥和結(jié)腸炎風(fēng)險中起關(guān)鍵作用。

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