UTSW研究人員發(fā)現(xiàn)了腎癌的新弱點

由UT西南的研究人員領(lǐng)導(dǎo)的一個研究小組已經(jīng)確定了腎腫瘤的新弱點，這是男性和女性癌癥死亡的第十大最常見原因。

在被稱為透明細(xì)胞腎細(xì)胞癌(ccRCC)的最常見的腎細(xì)胞癌類型的研究中，張青博士和他的同事確定了一種可能的方法來治療腫瘤，同時保留附近的健康組織。

他解釋說，他們的研究揭示了一種機制，通過這種機制，保護癌癥的蛋白質(zhì)損失或缺氧(缺氧)環(huán)境可以通過癌細(xì)胞的氧敏感途徑促進腫瘤生長。他們的工作旨在抑制一種叫做TBK1的酶，這種酶一旦失去蛋白質(zhì)就會變得更加活躍，這是一種潛在的抗癌策略。

病理學(xué)副教授張是最近在《癌癥發(fā)現(xiàn)》在線發(fā)表的這項研究的通訊作者，他說，由于腎癌通常對最先進的治療方法具有耐藥性，因此迫切需要新的治療方法。

美國癌癥協(xié)會估計，2019年，美國約有7.4萬人受到腎細(xì)胞癌和腎盂癌的影響，導(dǎo)致近1.5萬人死亡。最近，研究表明，用一種叫做缺氧誘導(dǎo)因子2(HIF2)抑制劑的藥物治療可能會阻止某些腎癌的生長。然而，只有一部分腫瘤對這種療法有反應(yīng)，大量患者對這種療法產(chǎn)生了耐藥性。張說：“我們需要確定其他可以單獨使用或與HIF2抑制劑聯(lián)合使用的策略?！?

先前的研究發(fā)現(xiàn)，70%至80%的腎癌表現(xiàn)出重要腫瘤抑制基因馮希佩爾林道(VHL)功能的喪失。張說：“之前已經(jīng)證明，這個基因蛋白產(chǎn)物的丟失模擬了許多實體瘤似乎生長旺盛的缺氧條件?！?

基于這些知識，研究人員旨在鑒定對VHL蛋白丟失的腎癌具有潛在治療作用的酶。

張說：“我們已經(jīng)確定了一種叫做(TANK-binding kinase 1)的特定酶，它在患有缺乏癥的腎癌患者中高度激活?！比ツ甑竭_(dá)UT西南后，他繼續(xù)工作。

TBK1是一種酶，因其在先天免疫中的作用而廣為人知。在TBK1的刺細(xì)胞感知通路中，檢測病毒入侵者是非常重要的。為了研究這種酶在癌癥中的活性，科學(xué)家在幾種VHL蛋白缺乏的ccRCC細(xì)胞系上進行了一系列實驗，以觀察當(dāng)TBK1活性降低時會發(fā)生什么。具體來說，他們利用CRISPR基因編輯技術(shù)去除了制造TBK1的基因，從藥理學(xué)上降低了這種酶的活性，并利用小分子降解TBK1蛋白。

張說：“我們發(fā)現(xiàn)抑制的活性會減緩或阻止癌細(xì)胞的生長?！?

在小分子阻斷TBK1活性的癌細(xì)胞與健康細(xì)胞的對比實驗中，研究人員發(fā)現(xiàn)這種策略抑制了VHL缺陷型ccRCC細(xì)胞的腫瘤生長，而健康細(xì)胞的正常VHL蛋白水平不受影響。德克薩斯癌癥預(yù)防和研究學(xué)院(CPRIT)的學(xué)者張說：“這表明這種策略具有選擇性致死性，可以殺死癌細(xì)胞而不損傷健康細(xì)胞。”

因為缺氧被認(rèn)為發(fā)生在大多數(shù)腫瘤中，這項研究可能具有更廣泛的意義。研究人員發(fā)現(xiàn)，缺氧可以通過與VHL丟失相同的機制增加TBK1的活性，即通過細(xì)胞的氧敏感途徑。他說：“我們相信，靶向和操縱TBK1活動——可能使用針對其他癌癥研究過的藥物——可能對其他癌癥患者有益。”

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