由UT西南的研究人員領(lǐng)導(dǎo)的一個(gè)研究小組已經(jīng)確定了腎腫瘤的新弱點(diǎn)，這是男性和女性癌癥死亡的第十大最常見(jiàn)原因。
在被稱(chēng)為透明細(xì)胞腎細(xì)胞癌(ccRCC)的最常見(jiàn)的腎細(xì)胞癌類(lèi)型的研究中，張青博士和他的同事確定了一種可能的方法來(lái)治療腫瘤，同時(shí)保留附近的健康組織。
他解釋說(shuō)，他們的研究揭示了一種機(jī)制，通過(guò)這種機(jī)制，保護(hù)癌癥的蛋白質(zhì)損失或缺氧(缺氧)環(huán)境可以通過(guò)癌細(xì)胞的氧敏感途徑促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)。他們的工作旨在抑制一種叫做TBK1的酶，這種酶一旦失去蛋白質(zhì)就會(huì)變得更加活躍，這是一種潛在的抗癌策略。
病理學(xué)副教授張是最近在《癌癥發(fā)現(xiàn)》在線(xiàn)發(fā)表的這項(xiàng)研究的通訊作者，他說(shuō)，由于腎癌通常對(duì)最先進(jìn)的治療方法具有耐藥性，因此迫切需要新的治療方法。
美國(guó)癌癥協(xié)會(huì)估計(jì)，2019年，美國(guó)約有7.4萬(wàn)人受到腎細(xì)胞癌和腎盂癌的影響，導(dǎo)致近1.5萬(wàn)人死亡。最近，研究表明，用一種叫做缺氧誘導(dǎo)因子2(HIF2)抑制劑的藥物治療可能會(huì)阻止某些腎癌的生長(zhǎng)。然而，只有一部分腫瘤對(duì)這種療法有反應(yīng)，大量患者對(duì)這種療法產(chǎn)生了耐藥性。張說(shuō)：“我們需要確定其他可以單獨(dú)使用或與HIF2抑制劑聯(lián)合使用的策略。”
先前的研究發(fā)現(xiàn)，70%至80%的腎癌表現(xiàn)出重要腫瘤抑制基因馮希佩爾林道(VHL)功能的喪失。張說(shuō)：“之前已經(jīng)證明，這個(gè)基因蛋白產(chǎn)物的丟失模擬了許多實(shí)體瘤似乎生長(zhǎng)旺盛的缺氧條件?！?
基于這些知識(shí)，研究人員旨在鑒定對(duì)VHL蛋白丟失的腎癌具有潛在治療作用的酶。
張說(shuō)：“我們已經(jīng)確定了一種叫做(TANK-binding kinase 1)的特定酶，它在患有缺乏癥的腎癌患者中高度激活。”去年到達(dá)UT西南后，他繼續(xù)工作。
TBK1是一種酶，因其在先天免疫中的作用而廣為人知。在TBK1的刺細(xì)胞感知通路中，檢測(cè)病毒入侵者是非常重要的。為了研究這種酶在癌癥中的活性，科學(xué)家在幾種VHL蛋白缺乏的ccRCC細(xì)胞系上進(jìn)行了一系列實(shí)驗(yàn)，以觀察當(dāng)TBK1活性降低時(shí)會(huì)發(fā)生什么。具體來(lái)說(shuō)，他們利用CRISPR基因編輯技術(shù)去除了制造TBK1的基因，從藥理學(xué)上降低了這種酶的活性，并利用小分子降解TBK1蛋白。
張說(shuō)：“我們發(fā)現(xiàn)抑制的活性會(huì)減緩或阻止癌細(xì)胞的生長(zhǎng)?！?
在小分子阻斷TBK1活性的癌細(xì)胞與健康細(xì)胞的對(duì)比實(shí)驗(yàn)中，研究人員發(fā)現(xiàn)這種策略抑制了VHL缺陷型ccRCC細(xì)胞的腫瘤生長(zhǎng)，而健康細(xì)胞的正常VHL蛋白水平不受影響。德克薩斯癌癥預(yù)防和研究學(xué)院(CPRIT)的學(xué)者張說(shuō)：“這表明這種策略具有選擇性致死性，可以殺死癌細(xì)胞而不損傷健康細(xì)胞?！?
因?yàn)槿毖醣徽J(rèn)為發(fā)生在大多數(shù)腫瘤中，這項(xiàng)研究可能具有更廣泛的意義。研究人員發(fā)現(xiàn)，缺氧可以通過(guò)與VHL丟失相同的機(jī)制增加TBK1的活性，即通過(guò)細(xì)胞的氧敏感途徑。他說(shuō)：“我們相信，靶向和操縱TBK1活動(dòng)——可能使用針對(duì)其他癌癥研究過(guò)的藥物——可能對(duì)其他癌癥患者有益?！?
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