UTSW研究人員發(fā)現(xiàn)了腎癌的新弱點
由UT西南的研究人員領導的一個研究小組已經(jīng)確定了腎腫瘤的新弱點,這是男性和女性癌癥死亡的第十大最常見原因。
在被稱為透明細胞腎細胞癌(ccRCC)的最常見的腎細胞癌類型的研究中,張青博士和他的同事確定了一種可能的方法來治療腫瘤,同時保留附近的健康組織。
他解釋說,他們的研究揭示了一種機制,通過這種機制,保護癌癥的蛋白質損失或缺氧(缺氧)環(huán)境可以通過癌細胞的氧敏感途徑促進腫瘤生長。他們的工作旨在抑制一種叫做TBK1的酶,這種酶一旦失去蛋白質就會變得更加活躍,這是一種潛在的抗癌策略。
病理學副教授張是最近在《癌癥發(fā)現(xiàn)》在線發(fā)表的這項研究的通訊作者,他說,由于腎癌通常對最先進的治療方法具有耐藥性,因此迫切需要新的治療方法。
美國癌癥協(xié)會估計,2019年,美國約有7.4萬人受到腎細胞癌和腎盂癌的影響,導致近1.5萬人死亡。最近,研究表明,用一種叫做缺氧誘導因子2(HIF2)抑制劑的藥物治療可能會阻止某些腎癌的生長。然而,只有一部分腫瘤對這種療法有反應,大量患者對這種療法產(chǎn)生了耐藥性。張說:“我們需要確定其他可以單獨使用或與HIF2抑制劑聯(lián)合使用的策略?!?
先前的研究發(fā)現(xiàn),70%至80%的腎癌表現(xiàn)出重要腫瘤抑制基因馮希佩爾林道(VHL)功能的喪失。張說:“之前已經(jīng)證明,這個基因蛋白產(chǎn)物的丟失模擬了許多實體瘤似乎生長旺盛的缺氧條件。”
基于這些知識,研究人員旨在鑒定對VHL蛋白丟失的腎癌具有潛在治療作用的酶。
張說:“我們已經(jīng)確定了一種叫做(TANK-binding kinase 1)的特定酶,它在患有缺乏癥的腎癌患者中高度激活?!比ツ甑竭_UT西南后,他繼續(xù)工作。
TBK1是一種酶,因其在先天免疫中的作用而廣為人知。在TBK1的刺細胞感知通路中,檢測病毒入侵者是非常重要的。為了研究這種酶在癌癥中的活性,科學家在幾種VHL蛋白缺乏的ccRCC細胞系上進行了一系列實驗,以觀察當TBK1活性降低時會發(fā)生什么。具體來說,他們利用CRISPR基因編輯技術去除了制造TBK1的基因,從藥理學上降低了這種酶的活性,并利用小分子降解TBK1蛋白。
張說:“我們發(fā)現(xiàn)抑制的活性會減緩或阻止癌細胞的生長?!?
在小分子阻斷TBK1活性的癌細胞與健康細胞的對比實驗中,研究人員發(fā)現(xiàn)這種策略抑制了VHL缺陷型ccRCC細胞的腫瘤生長,而健康細胞的正常VHL蛋白水平不受影響。德克薩斯癌癥預防和研究學院(CPRIT)的學者張說:“這表明這種策略具有選擇性致死性,可以殺死癌細胞而不損傷健康細胞?!?
因為缺氧被認為發(fā)生在大多數(shù)腫瘤中,這項研究可能具有更廣泛的意義。研究人員發(fā)現(xiàn),缺氧可以通過與VHL丟失相同的機制增加TBK1的活性,即通過細胞的氧敏感途徑。他說:“我們相信,靶向和操縱TBK1活動——可能使用針對其他癌癥研究過的藥物——可能對其他癌癥患者有益?!?
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