被設計用來生產高價值重組蛋白藥物的哺乳動物細胞系也會產生不需要的蛋白質，從而增加了生產這些藥物的總成本。這些相同的蛋白質也會降低藥物的質量。在《自然通訊》的一篇新論文中，來自加州大學圣地亞哥分校和數據傳輸單位的研究人員表明，他們的基因組編輯技術可以大規(guī)模消除主力生產的重組蛋白藥物中高達70%的污染蛋白。哺乳動物細胞——中國倉鼠卵巢細胞。
利用該團隊的CRISPR-Cas介導的基因編輯方法，研究人員證明了對所研究的哺乳動物細胞系進行純化的需求顯著降低。這項工作可以降低生產成本，提高藥品質量。
目前，重組蛋白在主要藥物中的銷售額最高，包括用于治療從關節(jié)炎到癌癥等復雜疾病的藥物，甚至通過中和抗體來對抗傳染病(如新冠)。然而，這些藥物的價格使它們無法滿足世界上許多人的需求。成本高的部分原因是它們是在實驗室的培養(yǎng)細胞中生產的。這些藥物的主要成本之一是純化，這可能占制造成本的80%。
在一項國際合作中，加州大學圣地亞哥分校和數據傳輸單位的研究人員最近展示了保護重組蛋白藥物質量的潛力，同時顯著提高了其純化前的純度，例如2020年4月發(fā)表在《自然通訊》雜志上的“Multiplex secretome engineering”。
加州大學圣地亞哥分校兒科學和生物工程副教授內森e劉易斯(Nathan E. Lewis)解釋說：“中國倉鼠卵巢(CHO)細胞等細胞已經被培養(yǎng)并用于生產許多領先的藥物?！笔サ貋喐缂又荽髮WCHO系統(tǒng)生物學中心?！叭欢?，除了我們想要的藥物，細胞還可以產生至少數百種自身蛋白，并將其分泌到肉湯中。問題是這些蛋白質中的一些會降低藥物的質量或引起藥物的不良副作用。這就是為什么有如此嚴格的凈化規(guī)則，因為我們想要最安全、最有效的藥物。”
這些分泌的宿主細胞蛋白(HCP)將被小心地從每批藥物中去除，但在去除這些宿主細胞蛋白之前，它們將降低藥物的質量和療效。每一步純化都可以去除或進一步破壞藥物。
生物可持續(xù)性研究數據傳輸單元中心CHO核心設施主任Bjorn Voldborg說：“在我們研究計劃的早期階段，我們一直想知道這些被污染的宿主細胞分泌的蛋白質中，有多少可以被去除?！?
2012年，諾和諾德基金會授予巨資支持數據傳輸單位(DTU)生物可持續(xù)性中心在CHO細胞研究和基因組學、系統(tǒng)生物學和大規(guī)?；蚪M編輯技術開發(fā)方面的開創(chuàng)性工作。加州大學圣地亞哥分校。這為第一個可公開獲得的CHO細胞基因組序列提供了資金，并提供了一個獨特的機會，將合成生物學與系統(tǒng)生物學相結合，合理地設計和轉化CHO細胞用于生物制藥生產。
該研究在DTU的主要作者Stefan Kol解釋說：“如果宿主細胞蛋白質構成了顯著的代謝需求，降低了產品質量或在整個下游純化過程中保持不變，可能會出現問題。”“我們假設，通過幾輪CRISPR-Cas介導的基因編輯，我們可以逐漸降低宿主細胞的蛋白質水平。目前，考慮到有成千上萬的個體，我們預計不會對HCP分泌產生重大影響?！?
這項工作是基于2020年初發(fā)表的有前途的計算工作。
加州大學圣地亞哥分校的研究人員開發(fā)了一種在CHO細胞中生產重組蛋白的計算模型，該模型于今年早些時候發(fā)表在《自然通訊》上。賈希爾古鐵雷斯，前生物工程博士。加州大學圣地亞哥分校的一名學生使用該模型量化了CHO分泌組中產生的每個宿主細胞蛋白質的代謝成本。在加州大學圣地亞哥分校兒科系項目科學家奧斯汀蔣(Austin Chiang)的幫助下，發(fā)現相對少量的分泌蛋白占據了細胞能量和資源的大部分。因此，消除顯性污染蛋白的想法可能會釋放出大量不可忽視的細胞資源，保護藥品質量。作者在CHO細胞中鑒定并去除了14種污染宿主細胞的蛋白質。通過這樣做，他們按質量消除了高達70%的污染蛋白質，并顯示出純化要求的顯著降低。
這些修飾可以與研究小組確定的其他有利的基因修飾相結合，以更低的成本獲得更高質量的藥物。
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