全方位探訪人類基因治療的關鍵支柱

2020年7月2日，第一家致力于基因治療領域的雜志《紐約新羅謝爾-人類基因治療雜志》主編與全球領先的基因治療專家之一共同撰寫了一篇新的社論，回應了肌營養(yǎng)不良基因治療試驗中出現(xiàn)兩例死亡的消息。

社論發(fā)表于《人類基因治療》，由美國賓夕法尼亞大學基因治療項目主任、前人類基因治療臨床發(fā)展主編、特瑞主編James M. Wilson醫(yī)學博士、博士共同撰寫。弗利特，醫(yī)學博士，也是麻省大學醫(yī)學院的院長。

這篇社論針對最近的報道，即在X連鎖肌病(MTM)的一期試驗中，兩名兒童在接受高劑量基因治療載體(AAV8)后死亡。作者寫道，這一消息“悲慘地提醒人們，很難預測第一項人類研究的結(jié)果?！?

這項臨床研究的發(fā)起人是奧登特斯治療公司，該公司于2019年被阿斯泰拉制藥公司收購。威爾遜和弗利特指出，臨床前研究非常有希望。但是在正在進行的試驗中，三名患者的劑量是其他參與者的三倍。他們都經(jīng)歷了嚴重的肝毒性，其中兩名受試者被證明是致命的。

Wilson和Flotte指出，在過去一兩年中，其他AAV測試也報告了一些毒性跡象，包括由Solid Bio、Sarepta和輝瑞公司進行的脊髓性肌萎縮癥和杜氏肌營養(yǎng)不良癥測試。幸運的是，這些試驗中所有受影響的受試者都已經(jīng)康復。

2018年初，Wilson在《人類基因療法》上發(fā)表了一篇里程碑式的論文，描述了注射高劑量AAV的非人靈長類動物的嚴重毒性。

盡管目前的數(shù)據(jù)有限，但Wilson和Flotte認為，MTM試驗的死亡“更像是(杜興)試驗的死亡，而不是(非人靈長類)研究的死亡”。作者討論的一種可能性是載體注射后預先存在或積累的抗AAV抗體的作用。

為了了解免疫介導的基因治療載體的毒性，還需要做更多的工作。Wilson和Flotte總結(jié)道：“基因治療載體的早期臨床開發(fā)可能需要重復，尤其是在觀察到意外毒性的情況下。”臨床前模型中的其他研究應該有助于評估與免疫反應相關的變量。

當當局進一步調(diào)查時，MTM試驗暫停；候選療法的命運仍不清楚。

作者說：“目前還不清楚這種產(chǎn)品能否復活。事實仍然是，MTM和許多其他罕見遺傳病患者沒有治療方法?！薄翱茖W界必須充分透明和合作，從這些悲劇中吸取教訓，以確保我們能夠為像MTM這樣患有罕見遺傳疾病的人提供安全有效的治療?！?

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