高科技顯微鏡揭示受體的作用集中在藥物開發(fā)上

5-羥色胺(3A)受體是治療疼痛、胃腸功能障礙和情緒障礙的常見藥物靶點，但對其三維結(jié)構(gòu)知之甚少。5-羥色胺受體結(jié)構(gòu)的詳細信息可以為設(shè)計副作用更小的更好藥物提供重要線索。現(xiàn)在，來自凱斯西儲大學(xué)醫(yī)學(xué)院的一組研究人員首次使用高倍顯微鏡觀察血清素激活其受體。發(fā)表在《自然》雜志上的圖片揭示了受體的分子細節(jié)，這可以改善治療許多疾病的藥物設(shè)計。

血清素受體位于全身的細胞膜，包括大腦、胃和相關(guān)的神經(jīng)系統(tǒng)。抑制血清素受體的藥物有助于控制術(shù)后惡心，支持癌癥治療，并可用于治療腸易激綜合征等胃腸道疾病。這些抑制劑也可以用作抗抑郁藥，促進注意力和記憶力。

凱斯西儲大學(xué)醫(yī)學(xué)院生理學(xué)和生物物理學(xué)副教授Sudha Chakrapani博士說，廣泛應(yīng)用會有副作用——部分原因是藥物-受體相互作用不令人滿意?！坝捎趯?-羥色胺受體本身的結(jié)構(gòu)以及5-羥色胺與其結(jié)合時會發(fā)生什么的了解有限，成功設(shè)計更安全的治療方法的速度已經(jīng)放緩。我們的工作是第一個描述血清素激活全長血清素受體的工作。接近單個原子的細節(jié)水平?！?

利用諾貝爾獎得主的顯微鏡技術(shù)，查克拉帕尼的團隊研究了血清素及其受體之間的相互作用。他們的圖像顯示血清素附著在受體上，扭曲打開通道。開放的通道允許分子從細胞外部擴散到內(nèi)部。研究人員使用模擬來觀察鈉分子通過新打開的通道。這項新的研究強調(diào)了血清素受體的明顯構(gòu)象，這將使細胞或多或少地滲透某些分子——這是藥物開發(fā)人員的一個重要見解。它還顯示了受體的哪些部分對正確的通道功能最為關(guān)鍵。

整個血清素受體出現(xiàn)在大約十億分之一米的空間內(nèi)。顯微鏡只是最近才進化到捕捉這些微小的分子。正在研究的前沿技術(shù)——低溫電子顯微鏡獲得2017年諾貝爾化學(xué)獎。它用高倍顯微鏡拍攝蛋白質(zhì)的快照，并將其編譯成三維結(jié)構(gòu)模型。在過去的一年里，它幫助凱斯西儲大學(xué)的研究人員檢查了腎結(jié)石和其他疾病中心的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)。查克拉帕尼去年用“cryo-EM”觀察了個體血清素受體，為這項研究奠定了基礎(chǔ)。

研究人員希望他們的發(fā)現(xiàn)能夠?qū)е箩槍μ囟▍^(qū)域或血清素受體功能的更精確的藥物。Chakrapani Laboratory的第一作者Sandip Basak博士說：“有可能新的和不同的藥物可以作為有效的血清素抑制劑，尤其是如果它們被設(shè)計成與目前的藥物不同的效果。“我們正在積極尋求這些方法，以幫助設(shè)計更安全的治療方法，并調(diào)節(jié)血清素受體來治療各種疾病。”

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