基因組暗物質(zhì)活動(dòng)連接帕金森病和精神疾病

多巴胺神經(jīng)元位于中腦，但它們的卷須狀軸突可以分支到更高的皮質(zhì)區(qū)域，影響我們的運(yùn)動(dòng)和感覺。新的基因證據(jù)表明，這些特化細(xì)胞也可能有深遠(yuǎn)的影響，從帕金森病到精神分裂癥。布里格姆婦女醫(yī)院和哈佛醫(yī)學(xué)院的研究人員利用一種叫做激光捕獲RNA seq的新技術(shù)，包括激光切割人腦中的多巴胺神經(jīng)元，已經(jīng)在這些腦細(xì)胞中編目了7萬(wàn)多種新的活性元素。他們的發(fā)現(xiàn)發(fā)表在本周的《自然神經(jīng)科學(xué)》上。

醫(yī)學(xué)博士克萊門斯舍爾澤(Clemens Scherzer)說：“我們發(fā)現(xiàn)，人類基因組中高達(dá)64%的人——其中絕大多數(shù)是‘暗物質(zhì)’，其DNA無法編碼蛋白質(zhì)——在人腦的多巴胺神經(jīng)元中表達(dá)。神經(jīng)學(xué)家和基因組學(xué)科學(xué)家，負(fù)責(zé)指導(dǎo)APDA高級(jí)帕金森病研究中心和領(lǐng)導(dǎo)BWH的精確神經(jīng)病學(xué)項(xiàng)目?！斑@些是人腦中的關(guān)鍵和特化細(xì)胞。它們?cè)谂两鹕≈衅鹱饔镁徛?，但在精神分裂癥中可能過于活躍?！?

Scherzer的團(tuán)隊(duì)開發(fā)了激光捕獲RNAseq，可以精確分析大腦中的多巴胺神經(jīng)元，并對(duì)人類腦細(xì)胞進(jìn)行超深度RNA測(cè)序。該團(tuán)隊(duì)從86個(gè)死后大腦中提取了超過40，000個(gè)多巴胺神經(jīng)元。雖然其他研究小組專注于產(chǎn)生蛋白質(zhì)的信使RNA，但Scherzer和他的同事希望對(duì)細(xì)胞的總RNA含量進(jìn)行分類，這需要進(jìn)一步的研究。

他們總共發(fā)現(xiàn)了71，022個(gè)轉(zhuǎn)錄的非編碼元件(所謂的TNEs)。其中許多TNEs(發(fā)音為“teenies”)是活性增強(qiáng)子——充當(dāng)調(diào)節(jié)“開關(guān)”的部位，為大腦中數(shù)十億個(gè)神經(jīng)元開啟特殊功能。該團(tuán)隊(duì)發(fā)掘的許多tne都是新奇的，以前從未在大腦中描述過。舍爾澤和同事與英國(guó)的合作者合作，在包括斑馬魚在內(nèi)的臨床前模型中測(cè)試了幾種腫瘤壞死因子，發(fā)現(xiàn)了許多腫瘤壞死因子在大腦發(fā)育中活躍的證據(jù)。

諧謔和第一作者董先軍博士，同時(shí)也是BWH安羅姆尼中心的首席研究員，最初開始研究多巴胺神經(jīng)元，以獲得對(duì)帕金森病更深入的了解，但發(fā)現(xiàn)許多與精神分裂癥、成癮等因素相關(guān)的基因變異也豐富了神經(jīng)精神疾病。

舍爾澤說：“這項(xiàng)工作表明，活躍在多巴胺神經(jīng)元中的非編碼RNA是遺傳風(fēng)險(xiǎn)、帕金森病和精神疾病之間令人驚訝的聯(lián)系?！盎谶@種聯(lián)系，我們假設(shè)風(fēng)險(xiǎn)變異可能會(huì)影響產(chǎn)生多巴胺的腦細(xì)胞的基因轉(zhuǎn)化。”

該團(tuán)隊(duì)還制作了一個(gè)公開的多巴胺神經(jīng)元RNA含量百科全書，這樣其他研究人員就可以通過webportalhttp://www.humanbraincode.org找到任何具有蛋白質(zhì)編碼或非編碼靶點(diǎn)的帕金森病和精神疾病的生物標(biāo)志物和治療劑。

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