PTAB在第二次干預(yù)中發(fā)布了一項(xiàng)判決和決定，確定布羅德研究所、麻省理工學(xué)院以及哈佛大學(xué)的校長(zhǎng)和研究員優(yōu)先于加州大學(xué)董事會(huì)、維也納大學(xué)和Charpentier(他是該研究所的主任和科學(xué)成員)。柏林馬克斯·普朗克感染生物學(xué)研究所(統(tǒng)稱為CVC)發(fā)明了在真核細(xì)胞中發(fā)揮作用的單一RNACRISPR-Cas9系統(tǒng)。
PTAB在其84頁(yè)的決定中表示：“我們的決定基于這樣一個(gè)事實(shí)，即CVC發(fā)明者在認(rèn)識(shí)到任何成功之前就遇到了多次實(shí)驗(yàn)失敗，甚至直到2012年10月中旬也是如此。”
PTAB提到了加州大學(xué)伯克利分校的Charpetntier和JenniferDoudna博士的實(shí)驗(yàn)室在讓他們的發(fā)明發(fā)揮作用時(shí)遇到的困難，從斑馬魚開始，他們發(fā)現(xiàn)即使在密碼子優(yōu)化的情況下，在某些情況下也沒(méi)有裂解，這對(duì)CVC是否可以發(fā)揮作用提出了質(zhì)疑。當(dāng)時(shí)表明該技術(shù)具有“成功的合理預(yù)期”。
“盡管CVC發(fā)明者于2012年3月1日開發(fā)了一種系統(tǒng)，他們希望該系統(tǒng)能夠在真核細(xì)胞中發(fā)揮作用，但大量證據(jù)表明，他們對(duì)于如何在該日期或之前實(shí)現(xiàn)該結(jié)果沒(méi)有明確且永久的想法。CVC聲稱支持該日期的較晚日期是因?yàn)樗麄儗?duì)這些多次失敗的看法，”PTAB繼續(xù)說(shuō)道。
“在Broad提供減少實(shí)踐的證據(jù)之前，CVC未能提供充分、有說(shuō)服力的證據(jù)，證明第1條的每一個(gè)要素都已按照法律定義提前減少到實(shí)踐或概念。因此，我們確定CVC目前涉及的權(quán)利要求不可獲得專利。”
然而，董事會(huì)確實(shí)承認(rèn)，CVC在3月1日之前構(gòu)想出一種通用單向?qū)NA(sgRNA)CRISPR-Cas9系統(tǒng)：“CVC對(duì)該發(fā)明的專利權(quán)在此不存在爭(zhēng)議。相反，我們現(xiàn)在面臨的問(wèn)題是CVC發(fā)明者關(guān)于在真核細(xì)胞中發(fā)揮作用的CRISPR-Cas9系統(tǒng)的構(gòu)想。”
“隨后的實(shí)驗(yàn)過(guò)程，尤其是重復(fù)的失敗，揭示了發(fā)明人的不確定性，這破壞了明確且永久的想法，”PTAB總結(jié)道。
在其決定中，PTAB補(bǔ)充說(shuō)，CVC認(rèn)為Broad的權(quán)利要求不可獲得專利的反駁并未說(shuō)服其，并援引CVC提出的Broad未能指定正確發(fā)明人的問(wèn)題，并且不會(huì)考慮CVC關(guān)于Broad的不公平行為的論點(diǎn)。范圍很廣，因?yàn)樗鼈兣c單一計(jì)數(shù)的優(yōu)先級(jí)問(wèn)題沒(méi)有直接關(guān)系。
PTAB表示：“我們的任務(wù)是確定優(yōu)先權(quán)，而因其他原因而決定不授予專利權(quán)則是酌情決定的。”“我們對(duì)CVC做出了判決，最終駁回了CVC在本次訴訟中的主張。”
專利與獎(jiǎng)項(xiàng)
伊利諾伊大學(xué)法學(xué)院法學(xué)教授、卡爾·R·沃斯基因組生物學(xué)研究所附屬機(jī)構(gòu)雅各布·謝爾科夫(JacobSherkow)在Twitter帖子中評(píng)論道，“BroadInstitute]和CVC很可能“最終”在美國(guó)專利商標(biāo)局得到解決，這對(duì)張來(lái)說(shuō)是有利的。
“因此，我們面臨一種情況——在分子生物學(xué)中很常見——一方獲得有價(jià)值的專利，另一方獲得諾貝爾獎(jiǎng)，”謝爾科夫補(bǔ)充道。他說(shuō)，這創(chuàng)造了一種情況，雙方都有對(duì)方想要的東西——臨床成功和布羅德的專利。
“這應(yīng)該建議和解。但這就像干擾一樣，已經(jīng)發(fā)生了很長(zhǎng)時(shí)間，”舍科夫?qū)懙馈?ldquo;CVC可以上訴嗎?當(dāng)然。但請(qǐng)?jiān)俅斡涀?，上訴的標(biāo)準(zhǔn)是“實(shí)質(zhì)性證據(jù)”，而PTAB的決定至少是基于實(shí)質(zhì)性證據(jù)。我認(rèn)為上訴不會(huì)有結(jié)果。”
2020年，杜德納和卡彭蒂爾因“開發(fā)基因組編輯方法”而獲得諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)，這也是諾貝爾獎(jiǎng)首次由兩位女性分享。
布羅德在一份聲明中對(duì)這一決定表示歡迎，稱其“再次確認(rèn)布羅德的專利得到了適當(dāng)?shù)氖谟?rdquo;。
“正如PTAB和美國(guó)聯(lián)邦法院一再證實(shí)的那樣，布羅德對(duì)真核細(xì)胞使用方法(例如基因組編輯)的專利權(quán)利要求在專利上是不同的，并且不能從生化‘試管’實(shí)驗(yàn)的結(jié)果中合理地預(yù)期。”
CVC在昨晚的一份聲明中表示，加州大學(xué)“對(duì)PTAB的決定感到失望，并認(rèn)為PTAB犯了一些錯(cuò)誤。CVC正在考慮各種選擇來(lái)挑戰(zhàn)這一決定。”
在早期的聲明和論點(diǎn)中，CVC聲稱其于2012年3月設(shè)想在真核細(xì)胞中使用CRISPR-Cas9，其構(gòu)想記錄??在2012年3月1日的實(shí)驗(yàn)室筆記本、2012年4月的實(shí)驗(yàn)室筆記本和發(fā)明披露表中和2012年5月28日實(shí)驗(yàn)室筆記本
CVC辯稱，它努力將發(fā)明付諸實(shí)踐，顯示單引導(dǎo)CRISPRCas9復(fù)合物在多種真核細(xì)胞(包括斑馬魚和人類細(xì)胞)中成功切割DNA，而張和布羅德研究所的研究人員并不知道CRISPR的基本要求-Cas9DNA切割復(fù)合體，直到2012年6月從CVC團(tuán)隊(duì)了解到單向?qū)RISPRCas9復(fù)合體組件。
CVC還聲稱，2012年6月26日，張的研究伙伴、洛克菲勒大學(xué)博士、CVC機(jī)密CRISPRCas9手稿的審稿人LucianoMarraffini與張分享了CVC當(dāng)時(shí)機(jī)密手稿中的CVC單向?qū)ЫY(jié)構(gòu)序列。(Marraffini是張于2013年1月3日發(fā)表在《科學(xué)》雜志上的論文的10名合著者之一，該論文報(bào)道了人類細(xì)胞中基于Cas9的基因組編輯的首次成功演示。
然而，布羅德當(dāng)時(shí)反駁說(shuō)，Marraffini分享了在《科學(xué)》雜志發(fā)表前一周舉行的CRISPR會(huì)議上討論的公開信息，該論文由Doudna、Charpentier及其同事發(fā)表，該論文首次描述了CRISPR如何能夠編輯環(huán)狀或短線性DNA的延伸。
PTAB呼應(yīng)了美國(guó)聯(lián)邦巡回上訴法院(CAFC)，該法院在2018年站在Broad一邊，維持了PTAB的三名法官小組早些時(shí)候的一致裁決，即12名法官之間“事實(shí)上不存在干涉”。發(fā)明人為張的與CRISPR技術(shù)相關(guān)的專利，以及Doudna和Charpentier申請(qǐng)的專利。
然而一年后，PTAB宣布CVC擁有的10項(xiàng)獨(dú)立美國(guó)專利申請(qǐng)與布羅德研究所、哈佛大學(xué)和麻省理工學(xué)院持有的15項(xiàng)專利中的13項(xiàng)以及一項(xiàng)專利申請(qǐng)之間存在專利干涉，從而重新引發(fā)了激烈的法律戰(zhàn)。
CVC在聲明中指出，Broad擁有的13項(xiàng)專利和一項(xiàng)專利申請(qǐng)仍然受到質(zhì)疑，并且還涉及Toolgen和Sigma-Aldrich的單獨(dú)干涉程序。
CVC表示，其擁有40多項(xiàng)未涉及干擾的美國(guó)專利，涵蓋CRISPR-Cas9基因組編輯系統(tǒng)的各種引導(dǎo)格式，可應(yīng)用于包括真核細(xì)胞在內(nèi)的所有環(huán)境。
CVC補(bǔ)充道：“除了未涉及此次干擾的40多項(xiàng)美國(guó)專利外，CVC還在全球30多個(gè)國(guó)家為其基礎(chǔ)CRISPR-Cas9系統(tǒng)頒發(fā)了專利，這些國(guó)家不受任何美國(guó)干擾程序的影響。”
爭(zhēng)議中的CRISPR-Cas9
爭(zhēng)論的焦點(diǎn)是Charpentier和Doudna發(fā)明的CRISPR-Cas9DNA靶向技術(shù)、蘇黎世大學(xué)的MartinJinek博士(Doudna的博士后)和維也納大學(xué)的KrzysztofChylinski博士。曾是卡彭蒂埃的研究生。
與加州大學(xué)和合作伙伴要求的第一次干涉程序不同，最新的干涉程序是由美國(guó)專利商標(biāo)局發(fā)起的。根據(jù)布羅德研究所的說(shuō)法，最新的干擾挑戰(zhàn)了CVC真核生物主張的有效性，而布羅德研究所、麻省理工學(xué)院和哈佛大學(xué)的發(fā)明可以追溯到2011年。
Broad辯稱，只有其頒發(fā)的專利(而非CVC的專利)涵蓋基因組編輯和真核細(xì)胞(包括來(lái)自動(dòng)物、人類和植物的細(xì)胞)的使用。然而，CVC聲稱Broad專利所涵蓋的CRISPR在真核系統(tǒng)中的應(yīng)用代表的是顯而易見的發(fā)明，而不是創(chuàng)造性的發(fā)明，因此不具有專利性。
2019年4月，Doudna-Charpentier-UC團(tuán)隊(duì)獲得美國(guó)專利號(hào)10,266,850。該專利基于美國(guó)專利申請(qǐng)?zhí)?3/842,859，該專利申請(qǐng)涉及PTAB之前的第一次干擾訴訟，其中該團(tuán)隊(duì)對(duì)12項(xiàng)與CRISPR技術(shù)相關(guān)的專利提出了挑戰(zhàn)，其中發(fā)明人為布羅德研究所的張。
UC表示，該應(yīng)用廣泛涵蓋了Doudna-Charpentier團(tuán)隊(duì)發(fā)明的CRISPR-Cas9基因組編輯技術(shù)及其在任何環(huán)境中的應(yīng)用，包括體外、細(xì)胞和非細(xì)胞環(huán)境，以及單分子RNA指導(dǎo)等發(fā)明。
由此產(chǎn)生的專利“用于RNA指導(dǎo)的靶DNA修飾和RNA指導(dǎo)的轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)的方法和組合物”，重點(diǎn)關(guān)注以單一指導(dǎo)格式使用CRISPR/Cas9技術(shù)的系統(tǒng)和方法，包括用于靶向和編輯或調(diào)節(jié)基因。
CVC表示：“自2012年首次披露他們的開創(chuàng)性工作以來(lái)，Doudna和Charpentier一直各自繼續(xù)引領(lǐng)CRISPR技術(shù)的全球開發(fā)和倫理應(yīng)用。”“他們的努力幫助建立了由新的創(chuàng)新公司和研究項(xiàng)目組成的‘CRISPR經(jīng)濟(jì)’，以造福人類。”
Broad的專利已獨(dú)家授權(quán)給EditasMedicine，后者與Broad一起對(duì)PTAB的決定表示歡迎。
Editas董事長(zhǎng)兼總裁JamesC.Mullen表示：“我們對(duì)美國(guó)專利商標(biāo)局的決定感到高興，該決定結(jié)束了干擾，并確定了布羅德研究所在人類細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)和使用CRISPR/Cas9技術(shù)的創(chuàng)新工作。”和首席執(zhí)行官。“這一決定重申了我們基礎(chǔ)知識(shí)產(chǎn)權(quán)的實(shí)力，我們將繼續(xù)努力為患有嚴(yán)重疾病的人們開發(fā)改變生活的藥物。
Editas表示，它正在使用Broad專利所涵蓋的CRISPR技術(shù)來(lái)開發(fā)其領(lǐng)先項(xiàng)目EDIT-101，用于治療Leber先天性黑蒙-10(LCA10)。
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