東京工業(yè)大學(xué)的科學(xué)家們開(kāi)發(fā)了一種基于大規(guī)模分子動(dòng)力學(xué)模擬的計(jì)算方法，可以使用超級(jí)計(jì)算機(jī)預(yù)測(cè)環(huán)肽的細(xì)胞膜滲透性。他們的協(xié)議顯示出有希望的準(zhǔn)確性，并可能成為設(shè)計(jì)和發(fā)現(xiàn)環(huán)肽藥物的有用工具，這可以幫助我們?cè)诩?xì)胞內(nèi)達(dá)到超出常規(guī)小分子藥物或基于抗體的藥物能力的新治療靶點(diǎn)。
環(huán)肽藥物作為傳統(tǒng)小分子藥物的有前途的替代品，引起了世界各地主要制藥公司的關(guān)注。通過(guò)適當(dāng)?shù)脑O(shè)計(jì)，可以定制環(huán)肽以達(dá)到細(xì)胞內(nèi)的特定目標(biāo)，例如蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用，這超出了小分子的范圍。不幸的是，眾所周知，設(shè)計(jì)具有高細(xì)胞膜滲透性的環(huán)肽是非常困難的——也就是說(shuō)，環(huán)肽可以很容易地?cái)U(kuò)散穿過(guò)界定細(xì)胞內(nèi)部和外部的脂質(zhì)雙層。
為了解決這個(gè)瓶頸，中分子基于 IT 的藥物發(fā)現(xiàn)實(shí)驗(yàn)室 (MIDL) 的科學(xué)家們一直在研究一種預(yù)測(cè)細(xì)胞膜滲透性的計(jì)算方法。MIDL成立于2017年9月，是東京工業(yè)大學(xué)(Tokyo Tech)超越院系界限的“研究計(jì)劃”之一。在文部科學(xué)省(MEXT)區(qū)域創(chuàng)新生態(tài)系統(tǒng)建設(shè)計(jì)劃的支持下，MIDL一直與川崎市合作，將發(fā)現(xiàn)中分子藥物的框架產(chǎn)業(yè)化——環(huán)肽藥物和核酸藥物比常規(guī)小分子藥物大但比抗體藥物小——結(jié)合計(jì)算藥物設(shè)計(jì)和化學(xué)合成技術(shù)。
在最近發(fā)表在《化學(xué)信息與建模雜志》上的一項(xiàng)研究中，Yutaka Akiyama 教授及其來(lái)自 MIDL 和東京理工大學(xué)的同事開(kāi)發(fā)了一種使用分子動(dòng)力學(xué)模擬預(yù)測(cè)環(huán)肽細(xì)胞膜滲透性的方案。這種模擬構(gòu)成了一種廣泛接受的計(jì)算方法，通過(guò)以短時(shí)間間隔順序求解牛頓運(yùn)動(dòng)定律來(lái)預(yù)測(cè)和再現(xiàn)原子和分子的動(dòng)力學(xué)。然而，即使是預(yù)測(cè)只有 8 個(gè)氨基酸的環(huán)肽的滲透性的單一模擬也需要花費(fèi)大量的時(shí)間和資源。“我們的研究標(biāo)志著首次對(duì)多達(dá) 156 種不同的環(huán)肽進(jìn)行綜合模擬，”Akiyama 教授強(qiáng)調(diào)說(shuō)，“
研究人員用實(shí)驗(yàn)得出的滲透率值驗(yàn)證了預(yù)測(cè)的滲透率值，并確認(rèn)了在最佳條件下可接受的相關(guān)系數(shù) R = 0.63，展示了他們協(xié)議的潛力。此外，在對(duì)從軌跡數(shù)據(jù)中獲得的肽構(gòu)象和能量值進(jìn)行詳細(xì)分析后，Akiyama 教授的團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，構(gòu)成環(huán)肽的原子與周?chē)橘|(zhì)，即脂質(zhì)膜和水分子之間的靜電相互作用強(qiáng)度，與膜滲透率值密切相關(guān)。模擬還揭示了肽通過(guò)根據(jù)周?chē)h(huán)境改變其方向和構(gòu)象來(lái)滲透膜的方式(圖)。”我們的結(jié)果揭示了細(xì)胞膜通透性的機(jī)制，并為設(shè)計(jì)可以更有效地進(jìn)入細(xì)胞的分子提供了指導(dǎo)。這將極大地促進(jìn)下一代肽藥物的開(kāi)發(fā)，”該研究的第一作者 Masatake Sugita 教授評(píng)論道。
標(biāo)簽： TSUBAME超級(jí)計(jì)算機(jī)
免責(zé)聲明：本文由用戶(hù)上傳，如有侵權(quán)請(qǐng)聯(lián)系刪除！