鐮狀細胞病 (SCD) 是最常見的致命遺傳疾病，每年影響全球超過 300,000 名新生兒。它會導致患者出現(xiàn)慢性疼痛、器官衰竭和過早死亡。由麻省理工學院布羅德研究所、哈佛大學和圣裘德兒童研究醫(yī)院的研究人員領導的一個團隊現(xiàn)在已經展示了一種堿基編輯方法，可以有效地糾正患者血液干細胞和小鼠中 SCD 的潛在突變。這種基因編輯治療在動物模型中挽救了疾病癥狀，使健康血細胞的長期生產成為可能。
SCD 的根源是血紅蛋白基因 HBB 的兩個突變拷貝，它導致紅細胞從圓盤形變?yōu)殓牭缎?mdash;—引發(fā)一系列導致器官損傷、反復疼痛和過早死亡的事件。在這項研究中，研究人員使用一種稱為堿基編輯的分子技術，將致病性 DNA 的單個字母直接轉化為人類造血細胞和 SCD 小鼠模型中的 HBB 無害遺傳變異。
“我們能夠使用定制的堿基編輯器糾正細胞和動物模型中的致病變異，而無需雙鏈 DNA 斷裂或將新的 DNA 片段插入基因組，”共同資深作者 David Liu 說，Richard博德研究所默金醫(yī)療保健變革技術研究所的默金教授和主任，哈佛大學教授，霍華德休斯醫(yī)學研究所研究員。“這是一項重大的團隊努力，我們希望堿基編輯將為鐮狀細胞病的治療策略提供有希望的基礎。”
“我們的研究說明了多學科合作的力量和興奮，可以為遺傳疾病創(chuàng)造基于機制的新療法，”共同資深作者、圣裘德血液學系主任米切爾韋斯說。“特別是，我們結合了蛋白質工程、堿基編輯和紅細胞生物學方面的專業(yè)知識，創(chuàng)造了一種治療和可能治愈鐮狀細胞病的新方法。”
這項工作發(fā)表在《自然》雜志上，由博德研究所的共同第一作者 Gregory Newby 和圣裘德兒童研究醫(yī)院的 Jonathan Yen、Kaitly Woodard 和 Thiyagaraj Mayuranathan 領導。
改進的方法
目前，治愈 SCD 的唯一既定方法是骨髓移植——但為患者找到合適的骨髓供體很困難，而且接受移植的患者可能會遭受危險的副作用。雖然有許多正在開發(fā)的基因編輯療法通過直接修改患者自身的骨髓來避免這些風險，但這些實驗性療法依賴于在細胞中引入新的 DNA 或切割基因組 DNA，這也會導致不良影響。
在這項工作中，研究小組使用了所謂的“腺嘌呤堿基編輯器”，這是劉的實驗室開發(fā)的一種分子工具，可以靶向特定基因序列并將 DNA 堿基對 A* T 轉化為 G* C，從而改變位于單對核苷酸的水平。本研究中使用的堿基編輯器包括實驗室進化的 Cas9 變體——一種 CRISPR 相關蛋白，將堿基編輯器定位在基因組中突變的 HBB 位點——以及一種實驗室進化的酶，可將目標 A 轉化為像 G 一樣配對的堿基。堿基編輯器還引導細胞修復互補的 DNA 鏈，完成目標 A* T 堿基對向 G* C 的轉化。
鐮狀細胞病的單一 DNA 突變是健康血紅蛋白基因中的 A 已被更改為 T。雖然腺嘌呤堿基編輯器無法逆轉這種變化，但它可以將該 T 轉換為 C。這種編輯改變了危險形式的血紅蛋白轉化為一種天然存在的非致病性變異，稱為“血紅蛋白望加錫”。
標簽： 鐮狀細胞病
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