傳染病是全球死亡率的主要原因。在感染過程中，細菌會承受許多不同的壓力-有些來自宿主本身，有些來自共同定殖的微生物，有些則來自用于治療感染的療法。在這場比競爭對手強的軍備競賽中，細菌已經(jīng)進化出機制，可以在逆境中保持生命。一種這樣的機制是嚴格的反應(yīng)途徑。了解如何控制嚴格的反應(yīng)途徑的激活可以提供治療感染的線索。
在本周在線發(fā)表在《國家科學(xué)院院刊》上的新研究中，前卡耐基梅隆大學(xué)研究生Surya D. Aggarwal及其顧問生物科學(xué)副教授Luisa Hiller觀察到與表面有關(guān)的基因缺失重塑在人類病原體中引起了應(yīng)力依賴性生長缺陷，這很難解釋。破譯這一缺陷的生物學(xué)機制導(dǎo)致了國際合作卡內(nèi)基·梅隆大學(xué)，里斯本新大學(xué)(葡萄牙)和華威大學(xué)(英國)之間?？▋?nèi)基梅隆大學(xué)團隊在發(fā)病機理方面的研究與里斯本大學(xué)NOVA的助理教授塞爾吉奧·菲利普(Sergio Filipe)以及沃里克大學(xué)副教授阿德里安·勞埃德(Adrian Lloyd)在細菌細胞壁的組成和生物合成以及相關(guān)生物化學(xué)過程方面的研究相結(jié)合。
希勒說：“這是我職業(yè)生涯中最有趣，最激動人心的項目之一。”
該聯(lián)合項目確定了轉(zhuǎn)移RNA(tRNA)在嚴格響應(yīng)途徑的激活控制中起著至關(guān)重要的作用。tRNA在翻譯中起著關(guān)鍵作用：它們有助于將遺傳信息解碼為氨基酸(蛋白質(zhì)的組成部分)。
但是，有時它們可??能會犯錯，因為tRNA載體和氨基酸構(gòu)件不匹配，從而使組合具有毒性。在壓力條件下，tRNA會產(chǎn)生更多錯誤，并且這些錯誤的累積是嚴格響應(yīng)的觸發(fā)因素。這種生物學(xué)過程類似于裝配線中機器的故障，這會導(dǎo)致最終制造產(chǎn)品中出現(xiàn)缺陷。
許多細菌在其表面上顯示出厚厚的細胞壁。氨基酸是該結(jié)構(gòu)的關(guān)鍵組成部分，這項研究表明，與向細胞壁添加氨基酸有關(guān)的蛋白質(zhì)MurM酶對裝載錯配結(jié)構(gòu)單元的tRNA表現(xiàn)出強烈的偏好。通過將這些有毒物質(zhì)轉(zhuǎn)移到細胞壁合成過程中，而不是轉(zhuǎn)移到細胞表面，MurM擔任質(zhì)量控制經(jīng)理，負責(zé)確保流水線保持無差錯，并且制造過程可以繼續(xù)進行。
在沒有MurM的情況下，處于壓力下的細胞比親本菌株更容易激活嚴格的應(yīng)答。這些發(fā)現(xiàn)表明，MurM充當了這一應(yīng)激反應(yīng)途徑的守門人。
Filipe說：“當用簡單而清晰的模型解釋突然有趣的觀察結(jié)果時，這是非常有益的。” “關(guān)于細胞壁可用于轉(zhuǎn)移有毒化合物積聚的提議非常令人振奮。我想知道細菌細胞表面的研究還會帶來什么其他驚喜”。
“為了進一步探索這一點，我們在研究的細菌與其他不編碼MurM的物種之間進行了比較”，現(xiàn)為紐約大學(xué)朗格尼醫(yī)學(xué)中心的博士后研究員阿格加瓦爾(Aggarwal)說。在大多數(shù)生命領(lǐng)域中，包括人類細胞，這些有毒tRNA的病理后果都可以通過AlaXp緩解，AlaXp是一種酶，該酶還可以通過將tRNA與錯誤偶聯(lián)的構(gòu)建模塊解偶聯(lián)來糾正缺陷。
但是，這項研究中的細菌鏈球菌以及細胞壁較厚的其他多種細菌均未編碼AlaXp。Aggarwal補充說：“我們想測試是否將A??laXp形式的其他網(wǎng)閘人為地引入到球菌細胞機器中，即使在沒有MurM的情況下，流線仍能保持功能。這條調(diào)查路線使我們走上了測試是否我們觀察到的依賴應(yīng)力的生長缺陷歸因于該蛋白在防止有毒tRNA積累中的作用。”
驗證是共同努力。CMU的研究使用遺傳工具將MurM在細胞壁結(jié)構(gòu)中的作用與其在糾正有毒載體-構(gòu)建基對中的作用分離開來。Warwick的工作利用生化工具揭示了使MurM最佳地糾正有毒分子的潛在過程，而在里斯本的研究則捕獲了MurM酶的糾正活性如何影響細胞壁結(jié)構(gòu)。引用勞埃德的話：“這個國際財團能夠集中不同但又相互聯(lián)系的專業(yè)領(lǐng)域，以確定先前認為的微生物生物化學(xué)的不同領(lǐng)域如何協(xié)作，以使關(guān)鍵的病原體能夠克服在感染過程中所承受的壓力。
研究表明，MurM是應(yīng)對這些有毒tRNA的替代進化方案。這些發(fā)現(xiàn)暗示細胞壁合成在細菌的存活中，因為它們在宿主中遇到不可預(yù)測的敵對條件。細胞壁合成與翻譯保真度之間的關(guān)聯(lián)可能在許多其他病原體中活躍，這將這些發(fā)現(xiàn)與許多其他病原體的生物學(xué)聯(lián)系在一起。
這項協(xié)作工作為今后的工作探索了兩個基本細胞過程，翻譯和細胞壁合成以及應(yīng)激反應(yīng)之間的分子聯(lián)系奠定了框架。而且，在對壓力和對抗生素的生存中嚴格反應(yīng)的關(guān)鍵地位表明，這些發(fā)現(xiàn)也將闡明與細菌耐藥性相關(guān)的途徑，這是本世紀的主要挑戰(zhàn)。
標簽： 病原菌
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