當(dāng)被稱為突觸的神經(jīng)元之間的連接不能對經(jīng)驗做出適當(dāng)?shù)姆磻?yīng)時，學(xué)習(xí)、記憶和行為障礙就會出現(xiàn)?？茖W(xué)家們研究這種“突觸可塑性”已經(jīng)有幾十年了，但是麻省理工學(xué)院皮考爾學(xué)習(xí)與記憶研究所的研究人員的一項新研究強(qiáng)調(diào)了它發(fā)生的一些基本機(jī)制，令人驚訝。研究進(jìn)一步表明，弄清這些令人驚訝的現(xiàn)象背后的原因，可能會產(chǎn)生治療導(dǎo)致自閉癥的脆性X染色體紊亂的新方法。
突觸可塑性的兩種典型形式是:突觸要么變強(qiáng)要么變?nèi)?，支撐它們的微小脊椎結(jié)構(gòu)要么變大要么變小。長期以來，該領(lǐng)域的工作假設(shè)是這些功能和結(jié)構(gòu)的變化是密切相關(guān)的:增強(qiáng)伴隨著脊柱大小的增加，削弱伴隨著脊柱收縮。但發(fā)表在《分子精神病學(xué)》(Molecular Psychiatry)上的這項研究為最近的一種觀點提供了具體的證據(jù)，這種觀點也得到了其他近期研究的支持，即這些相關(guān)性并不總是正確的。
大腦與認(rèn)知科學(xué)系皮考爾教授、該研究的資深作者馬克·貝爾(Mark Bear)說:“我們看到了結(jié)構(gòu)與功能之間相關(guān)性的分解。”“一個結(jié)論是，你不能用脊椎的大小作為突觸強(qiáng)度的指標(biāo)——你可以用大球莖棘來做弱突觸。”我們不是唯一提出這個問題的人，但這項研究的新結(jié)果非常清楚。”
這項研究的共同領(lǐng)導(dǎo)作者是前實驗室成員Aurore Thomazeau和Miquel Bosch。
維度的分解
進(jìn)行該研究團(tuán)隊通過兩種不同的神經(jīng)受體刺激可塑性(稱為mGluR5和NMDAR)在兩種不同條件下(正常嚙齒動物和工程突變引起的脆性X)。在脆弱X,貝爾斯登的實驗室發(fā)現(xiàn)蛋白FMRP的缺乏會導(dǎo)致多余的其他蛋白質(zhì)的合成,導(dǎo)致突觸削弱太多在一個叫做海馬的腦區(qū),這是一個至關(guān)重要的記憶形成。
這項研究的第一個驚奇之處在于，激活mGluR5受體會導(dǎo)致一種被稱為長期抑郁(long-term depression, LTD)的衰弱，但在至少一個小時內(nèi)并沒有導(dǎo)致脆性X或?qū)φ战M小鼠的任何脊椎萎縮。換句話說，被認(rèn)為是伴隨著功能變化的結(jié)構(gòu)變化實際上并沒有發(fā)生。
在NMDAR的例子中，這兩種形式的可塑性確實同時發(fā)生，在對照組和脆性X型嚙齒動物中都是如此，但在表面之下隱藏著更多的驚喜，進(jìn)一步分離了功能和結(jié)構(gòu)的可塑性。當(dāng)研究小組阻斷了NMDAR突觸中的離子流(也就是電流)時，這只是阻止了突觸的減弱，而不是萎縮。為了防止對照組嚙齒動物的萎縮，研究人員必須采取不同的措施:直接抑制蛋白質(zhì)合成，或者抑制一種叫做mTORC1的調(diào)節(jié)蛋白。
“這對我們來說太不可思議了，”貝爾說。“我們正在積極跟進(jìn)，以更好地理解這種信號。”
這是“脆弱X”的新機(jī)遇
貝爾說，如果這項研究中的幾個驚喜是破壞性的，那么另一個可能為治療脆性X染色體帶來新的希望，因為當(dāng)貝爾的實驗室專注于干預(yù)mGluR通路來治療脆性X染色體時，涉及NMDAR的新實驗可能揭示出另一種途徑。
當(dāng)研究小組試圖通過抑制蛋白質(zhì)合成或mTORC1(就像他們在對照組中所做的那樣)，通過NMDAR來阻止脆性X型嚙齒動物的脊柱收縮時，他們發(fā)現(xiàn)它不起作用。就好像已經(jīng)有太多的蛋白質(zhì)導(dǎo)致了收縮。研究小組甚至能夠在對照組中復(fù)制這種脆性X染色體現(xiàn)象，首先刺激mGluR5，隨后產(chǎn)生過量的蛋白質(zhì)合成，然后激活NMDAR。
作為對這種神秘和紊亂的肯定，貝爾已經(jīng)開始將這種推測的可能促進(jìn)收縮的分子稱為“x蛋白”。
“問題是什么是X蛋白，”貝爾說。“有相當(dāng)有力的證據(jù)表明，有一種迅速被轉(zhuǎn)移的X蛋白正在對脆弱的X蛋白造成嚴(yán)重破壞，現(xiàn)在搜尋工作正在進(jìn)行。”能找到它，我們會非常興奮。”
除了托馬索、博施和貝爾，這篇論文的其他作者還有索非亞·艾薩揚(yáng)-佩雷斯、斯蒂芬妮·巴恩斯和赫克托·德耶穌-科爾特斯。
Beatriu de Pinos獎學(xué)金、FRAXA基金會、瑪麗·居里重返社會基金、美國國立衛(wèi)生研究院和JPB基金會支持這項研究。
標(biāo)簽： 神經(jīng)連接
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