可塑性可能使神經(jīng)元易患阿爾茨海默氏病

一項(xiàng)新的研究表明，定期重塑的神經(jīng)元更容易患阿爾茨海默氏病，并且在重塑出錯(cuò)時(shí)會(huì)死亡。這項(xiàng)工作是第一個(gè)在易感疾病的神經(jīng)元內(nèi)從遺傳和分子水平追蹤阿爾茨海默氏病進(jìn)展的方法。

Flatiron研究所基因組學(xué)副主任Olga Troyanskaya說(shuō)：“識(shí)別特別容易遭受神經(jīng)變性的神經(jīng)元的分子特征，對(duì)于阿爾茨海默氏病的基本認(rèn)識(shí)以及更好的診斷和治療選擇的未來(lái)發(fā)展都非常重要。”紐約市計(jì)算生物學(xué)中心，普林斯頓大學(xué)教授。

通過(guò)使用將神經(jīng)元類(lèi)型特異性小鼠實(shí)驗(yàn)與人類(lèi)研究相結(jié)合的機(jī)器學(xué)習(xí)框架，研究人員將易患阿爾茨海默氏癥的兩種神經(jīng)元與五種耐藥類(lèi)型進(jìn)行了比較。最顯著的差異在于，脆弱的神經(jīng)元富含與與相鄰神經(jīng)元的重塑連接有關(guān)的過(guò)程。

這些發(fā)現(xiàn)表明，衰老和稱(chēng)為淀粉樣蛋白β的蛋白質(zhì)片段的積累會(huì)導(dǎo)致重塑過(guò)程陷入困境，形成纏結(jié)的tau蛋白，導(dǎo)致神經(jīng)元死亡。這項(xiàng)工作是第一個(gè)在基因和分子水平上連接淀粉樣蛋白β和tau蛋白(兩個(gè)先前提出的阿爾茨海默氏癥發(fā)展的主要嫌疑人)的研究。

研究合著者休斯敦萊斯大學(xué)計(jì)算機(jī)科學(xué)助理教授Vicky Yao說(shuō)：“通過(guò)了解使這些神經(jīng)元特別脆弱的原因，我們可以了解使阿爾茨海默氏癥開(kāi)始?xì)⑺郎窠?jīng)元的原因。”姚明在Troyanskaya小組工作期間啟動(dòng)了該項(xiàng)目在普林斯頓。“現(xiàn)在的問(wèn)題是我們是否可以使這些神經(jīng)元更具抵抗力。”

姚明與紐約洛克菲勒大學(xué)費(fèi)舍爾阿爾茨海默氏病研究中心的高級(jí)研究員Jean-Pierre Roussarie共同領(lǐng)導(dǎo)了這項(xiàng)工作。研究人員于6月29日在Neuron中展示了他們的發(fā)現(xiàn)。

阿爾茨海默氏癥是一種進(jìn)行性疾病，可導(dǎo)致腦細(xì)胞浪費(fèi)并死亡。該疾病首先針對(duì)與記憶和導(dǎo)航有關(guān)的神經(jīng)元。隨著時(shí)間的流逝，疾病會(huì)傳播到其他神經(jīng)元。在美國(guó)，阿爾茨海默氏癥是65歲以上美國(guó)人的第六大死亡原因，也是第五大死亡原因。

該病的原因尚不清楚。先前的研究確定了可增加阿爾茨海默氏癥風(fēng)險(xiǎn)的基因，但科學(xué)家仍不知道該病為何開(kāi)始攻擊神經(jīng)元。研究這種疾病的一個(gè)挑戰(zhàn)是，死亡后大腦會(huì)迅速開(kāi)始惡化，從而扭曲任何可能的驗(yàn)尸結(jié)果。

對(duì)于這項(xiàng)新研究，Roussarie和他的同事們生成了專(zhuān)為研究神經(jīng)元而設(shè)計(jì)的小鼠遺傳系。每條線著眼于單個(gè)神經(jīng)元類(lèi)型，其遺傳變化使這些神經(jīng)元中的基因轉(zhuǎn)錄更易于追蹤(包括添加綠色熒光蛋白)。研究人員開(kāi)發(fā)了針對(duì)能抵抗阿爾茨海默氏癥的神經(jīng)元和其他針對(duì)易患該疾病的神經(jīng)元的小鼠系。

在新論文中，研究人員表明，人和小鼠的神經(jīng)元在分子水平上幾乎相同，從而使嚙齒動(dòng)物成為研究阿爾茨海默氏癥的絕佳替代品。

研究人員將來(lái)自Roussarie小鼠的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)與Yao的人類(lèi)遺傳學(xué)計(jì)算模型相結(jié)合，該模型顯示了與阿爾茨海默氏癥相關(guān)過(guò)程相關(guān)的基因在大腦中的表達(dá)時(shí)間和位置，以及這些基因如何與其他基因相互作用。這兩個(gè)數(shù)據(jù)源一起得出了哪些特征使神經(jīng)元易受阿爾茨海默氏病的影響的概況。

該資料顯示了阿爾茨海默氏癥中兩個(gè)常見(jiàn)的嫌疑人：β淀粉樣蛋白和tau蛋白。β淀粉樣蛋白是一種蛋白質(zhì)片段，可以聚集，形成斑塊，填滿(mǎn)神經(jīng)細(xì)胞之間的間隙。Tau蛋白-最穩(wěn)定的候選蛋白-穩(wěn)定微管，分子棒，使神經(jīng)元具有自身的形狀，并形成相鄰神經(jīng)元之間連接的主干。當(dāng)tau蛋白錯(cuò)誤折疊時(shí)，它們會(huì)形成纏結(jié)的線，從而阻塞神經(jīng)元的運(yùn)輸系統(tǒng)，從而阻止神經(jīng)元正常運(yùn)行。

姚說(shuō)：“當(dāng)我第一次進(jìn)行預(yù)測(cè)時(shí)，我實(shí)際上回過(guò)頭來(lái)仔細(xì)檢查了一下，因?yàn)槲艺J(rèn)為這太好了，無(wú)法實(shí)現(xiàn)。”“這些是我們?cè)缫阎赖呐c阿爾茨海默氏病有關(guān)的東西，我們能夠?qū)⑺鼈兟?lián)系在一起。這證明我們?cè)谡_的道路上。”

科學(xué)家們長(zhǎng)期以來(lái)一直在爭(zhēng)論哪個(gè)過(guò)程-涉及β-淀粉樣蛋白或tau蛋白-是導(dǎo)致阿爾茨海默氏癥發(fā)生的原因，但新發(fā)現(xiàn)表明兩者之間存在聯(lián)系。這項(xiàng)工作將調(diào)節(jié)tau蛋白幾種口味形成的基因PTB與阿爾茨海默氏癥緊密聯(lián)系在一起。如果PTB失調(diào)，tau蛋白的比例就會(huì)下降。這種不平衡導(dǎo)致tau蛋白開(kāi)始聚集，形成纏結(jié)的線。研究人員提出，年齡和淀粉樣β蛋白的積累會(huì)增加這種失調(diào)的風(fēng)險(xiǎn)。

研究人員計(jì)劃通過(guò)尋找使神經(jīng)元易患該疾病的其他特征來(lái)繼續(xù)他們的研究。姚說(shuō)，收集有關(guān)阿爾茨海默氏病發(fā)作的更多信息將有助于開(kāi)發(fā)潛在的治療方法，從而從一開(kāi)始就防止該疾病扎根。

標(biāo)簽： 阿爾茨海默氏病