熊本大學(xué)的一項研究合作揭示了雙相情感障礙 (BD) 患者額葉中基因轉(zhuǎn)錄調(diào)控區(qū)的 DNA 甲基化狀態(tài)。DNA甲基化狀態(tài)改變的區(qū)域在據(jù)報道與BD遺傳相關(guān)的基因組區(qū)域中顯著富集。這些發(fā)現(xiàn)有望促進(jìn)對 BD 發(fā)病機(jī)制的理解和針對表觀遺傳病的治療藥物的開發(fā)。
BD 是一種精神障礙，影響約 1% 的人口，需要長期治療。流行病學(xué)研究表明，該病的發(fā)生與遺傳和環(huán)境因素的復(fù)雜相互作用有關(guān)?；蚪M的表觀遺傳變化，特別是通過 DNA 甲基化抑制基因表達(dá)，被認(rèn)為與包括精神障礙在內(nèi)的各種疾病的發(fā)病機(jī)制密切相關(guān)。
先前的研究使用外周血和唾液樣本分析 DNA 甲基化，以識別 DNA 甲基化改變的基因并將其用作生物標(biāo)志物。由于精神障礙是神經(jīng)系統(tǒng)疾病，因此使用腦組織進(jìn)行研究尤為重要。然而，除了樣本稀少外，腦組織是神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞等多種細(xì)胞類型的混合物，受組織中所含細(xì)胞類型比例差異的影響，使得準(zhǔn)確分析變得困難。
研究人員使用神經(jīng)元核標(biāo)記將 34 名 BD 患者和 35 名健康受試者的額葉樣本分成神經(jīng)元和非神經(jīng)元細(xì)胞核。然后使用從這些樣本中提取的基因組 DNA 來檢查基因轉(zhuǎn)錄調(diào)控區(qū)域的 DNA 甲基化狀態(tài)，使用陣列方法。他們發(fā)現(xiàn)，與健康受試者相比，BD 患者的神經(jīng)元和非神經(jīng)元中的許多基因都被低甲基化。另一方面，發(fā)現(xiàn)對精神和神經(jīng)功能重要的基因在神經(jīng)元中被高甲基化。
為了研究情緒穩(wěn)定劑(用于治療 BD 的藥物)的影響，研究人員在情緒穩(wěn)定劑(鋰、丙戊酸鹽和卡馬西平)存在的情況下，在有效血液濃度范圍內(nèi)培養(yǎng)了人類神經(jīng)母細(xì)胞瘤細(xì)胞，并測量了 DNA 甲基化狀態(tài)。他們發(fā)現(xiàn) BD 患者中大約 30% 的 DNA 甲基化狀態(tài)改變的區(qū)域與情緒穩(wěn)定劑誘導(dǎo)的 DNA 甲基化變化重疊。大多數(shù) DNA 甲基化變化與死后大腦中的變化方向相反，研究人員認(rèn)為這反映了治療的效果。他們還測量了 10 個與 DNA 甲基化變化相關(guān)的基因的表達(dá)水平，發(fā)現(xiàn) DNMT3B 基因(一種 DNA 甲基轉(zhuǎn)移酶)在 BD 患者中升高，
最后，研究人員將全基因組關(guān)聯(lián)研究 (GWAS) 中確定的與精神障礙相關(guān)的基因組區(qū)域與具有改變的 DNA 甲基化狀態(tài)的區(qū)域進(jìn)行了比較。在 GWAS 報告的 BD 基因組區(qū)域中觀察到顯著積累，而在抑郁癥和精神分裂癥報告的基因組區(qū)域中未觀察到積累。
“神經(jīng)元特異性 DNA 甲基化變化和特征的闡明有望極大地促進(jìn)我們對雙相情感障礙發(fā)病機(jī)制的理解，”領(lǐng)導(dǎo)這項研究的 Kazuya Iwamoto 教授說。“我們還希望這將有助于開發(fā)針對表觀遺傳病的治療藥物。”
標(biāo)簽： 神經(jīng)元DNA
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