OXR1基因的基因突變與大腦發(fā)育問(wèn)題有關(guān)

OXR1 是一個(gè)對(duì)于氧化應(yīng)激抵抗至關(guān)重要的保守基因，因此在各種細(xì)胞過(guò)程和疾病中發(fā)揮著至關(guān)重要的作用。雖然 OXR1 不是 DNA 損傷的直接來(lái)源，但它間接影響 DNA 損傷反應(yīng)系統(tǒng)、抗氧化過(guò)程和神經(jīng)元保護(hù)。

盡管 OXR1 在廣泛的生物過(guò)程中發(fā)揮作用及其與各種疾病的關(guān)聯(lián)，但詳細(xì)的分子機(jī)制，特別是其特定結(jié)構(gòu)域在人類(lèi)神經(jīng)系統(tǒng)疾病中的結(jié)構(gòu)和功能作用，在很大程度上仍未被探索和了解。

關(guān)于該研究

目前的研究涉及使用從人類(lèi)患者獲得的永生化淋巴母細(xì)胞系、感染 Epstein-Barr 病毒的對(duì)照系、成纖維細(xì)胞和骨肉瘤 U2OS 細(xì)胞進(jìn)行的體外研究。

通過(guò)涉及過(guò)氧化氫 (H2O2) 暴露、流式細(xì)胞術(shù)和末端脫氧核苷酸轉(zhuǎn)移酶 dUTP 缺口末端標(biāo)記 (TUNEL) 染色的測(cè)定來(lái)探索細(xì)胞活力和凋亡。研究人員還測(cè)量了活性氧 (ROS)，并對(duì)基因組 DNA 中的 8-氧代二氫奎寧 (dG) 進(jìn)行了高效液相色譜串聯(lián)質(zhì)譜 (HPLC-MS/MS) 分析，以評(píng)估氧化應(yīng)激。

人類(lèi)誘導(dǎo)多能干細(xì)胞(hiPSC) 由患者成纖維細(xì)胞產(chǎn)生并分化為神經(jīng)細(xì)胞。腦類(lèi)器官和區(qū)域特異性腦類(lèi)器官的配制提供了一種研究 OXR1 突變對(duì)大腦發(fā)育影響的方法。免疫熒光染色、免疫標(biāo)記分析、核糖核酸 (RNA) 測(cè)序和側(cè)重于 OXR1 與其他蛋白質(zhì)之間相互作用的鄰近連接測(cè)定證實(shí)了這一點(diǎn)。

研究結(jié)果

在本研究中，探索 OXR1 缺陷的影響，表兄弟姐妹所生的三個(gè)姐妹從小就表現(xiàn)出發(fā)育遲緩、活動(dòng)減退、認(rèn)知問(wèn)題和癲癇。臨床檢查期間報(bào)告了全身肌張力減退、反射減退、共濟(jì)失調(diào)和非交流行為。此外，腦電圖顯示嚴(yán)重的癲癇樣活動(dòng)，而磁共振成像(MRI)掃描顯示小腦和胼胝體變性。

OXR1 基因內(nèi)的外顯子組測(cè)序發(fā)現(xiàn)的純合變異在更廣泛的群體 DNA 數(shù)據(jù)庫(kù)中不存在。該突變排除了 OXR1 內(nèi)的外顯子 18，這是支持蛋白質(zhì)穩(wěn)定性所必需的，尤其是其含有 TBC/LysM 相關(guān)結(jié)構(gòu)域 (TLDc) 結(jié)構(gòu)域的末端 C。

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