G膠質(zhì)母細(xì)胞瘤(GBM)是中樞神經(jīng)系統(tǒng)最常見、最具侵襲性的惡性腫瘤，五年生存率低至6.8%。1GBM腫瘤具有異質(zhì)性，這給預(yù)后和治療帶來了重大挑戰(zhàn)。根據(jù)使用單細(xì)胞RNA測序(scRNA-seq)的研究，這些腫瘤細(xì)胞不僅具有不同的表達(dá)譜，而且它們的細(xì)胞亞型和空間組織也可能因患者而異。2
雖然之前的這些實(shí)驗(yàn)為研究人員提供了腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組圖譜，但scRNA-seq樣品制備所需的組織解離意味著他們無法捕獲細(xì)胞相互作用的空間動態(tài)。在評估GBM預(yù)后時保留空間信息非常重要，因?yàn)榧?xì)胞相互作用和腫瘤結(jié)構(gòu)在驅(qū)動克隆進(jìn)化、腫瘤進(jìn)展和治療耐藥方面發(fā)揮著關(guān)鍵作用。3-5因此，研究人員最近開發(fā)了完整組織的空間轉(zhuǎn)錄組分析技術(shù)，以探索細(xì)胞組成和空間結(jié)構(gòu)如何影響GBM預(yù)后。6
這種新方法的一個問題是scRNA-seq和空間轉(zhuǎn)錄組學(xué)價格昂貴，并且臨床應(yīng)用有限，因?yàn)樗鼈儾蛔鳛榘┌Y診斷的一部分進(jìn)行常規(guī)檢測。然而，有一些廉價的GBM預(yù)后方法。例如，雖然對組織切片進(jìn)行染色以獲得組織學(xué)圖像不提供轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)或空間信息，但該過程廣泛可用并且更容易獲得。在《自然通訊》最近的一篇論文中，研究人員將這些高科技和低技術(shù)方法結(jié)合起來，開發(fā)了一種GBM預(yù)后工具，可以根據(jù)組織學(xué)圖像預(yù)測轉(zhuǎn)錄亞型。7
“我們非常有興趣將許多不同的數(shù)據(jù)模式結(jié)合在一起，”斯坦福大學(xué)生物醫(yī)學(xué)信息學(xué)專家、該論文的資深作者OlivierGevaert說。“例如，尤其是將成像模式與分子數(shù)據(jù)等其他類型的模式聯(lián)系起來。”
為了構(gòu)建這個工具，Gevaert和他的團(tuán)隊(duì)首先確定了具有不同轉(zhuǎn)錄組特征的細(xì)胞如何在空間上組織。他們分析了22位GBM患者的三個空間轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)集，以區(qū)分惡性斑點(diǎn)和正常組織。為了確定不同的轉(zhuǎn)錄亞型，研究人員隨后分析了這些惡性斑點(diǎn)的轉(zhuǎn)錄組。在一種補(bǔ)充方法中，他們使用參考scRNA-seq數(shù)據(jù)集估計(jì)了每個點(diǎn)內(nèi)不同細(xì)胞類型的比例。通過這些方法，研究人員確定了五種可能影響GBM患者預(yù)后的不同細(xì)胞亞型。這些細(xì)胞群包括先前報(bào)道的具有神經(jīng)祖細(xì)胞、少突膠質(zhì)細(xì)胞祖細(xì)胞、星形膠質(zhì)細(xì)胞和間充質(zhì)特性的細(xì)胞狀態(tài)。8
為了查明是否可以直接從組織學(xué)圖像預(yù)測這些轉(zhuǎn)錄亞型，研究人員開發(fā)了一種深度學(xué)習(xí)模型。經(jīng)過訓(xùn)練、評估和驗(yàn)證該模型后，Gevaert和他的同事從兩個獨(dú)立隊(duì)列的920張全玻片圖像中對超過4000萬個組織點(diǎn)進(jìn)行了表型分析，并構(gòu)建了410名GBM患者的高分辨率細(xì)胞圖譜。數(shù)據(jù)分析顯示，不同轉(zhuǎn)錄亞型的GBM預(yù)后存在顯著差異。表達(dá)缺氧誘導(dǎo)轉(zhuǎn)錄本的腫瘤細(xì)胞表現(xiàn)出最差的預(yù)后。此外，星形膠質(zhì)細(xì)胞樣細(xì)胞的聚集導(dǎo)致更差的預(yù)后，而這些細(xì)胞類型的分散和與其他亞型的連接與更好的預(yù)后相關(guān)。總而言之，這些數(shù)據(jù)表明腫瘤細(xì)胞對缺氧環(huán)境和炎癥的反應(yīng)導(dǎo)致GBM預(yù)后不良。
為了使訓(xùn)練后的圖像模型可供未來的研究使用，研究人員開發(fā)了GBM360，這是一種用戶友好的軟件，可以根據(jù)組織學(xué)圖像預(yù)測和可視化轉(zhuǎn)錄亞型和預(yù)后。“這尚未被批準(zhǔn)用于臨床，”Gevaert說。“這更多的是一個演示......人們可以上傳他們的幻燈片，然后他們可以應(yīng)用我們的模型。”
“他們的觀察和結(jié)論可能有助于將來創(chuàng)建虛擬組織學(xué)生物標(biāo)志物，”未參與這項(xiàng)研究的加州大學(xué)洛杉磯分校機(jī)器學(xué)習(xí)專家艾多根·奧茲坎(AydoganOzcan)在一封電子郵件中表示。然而，他指出，“這些模型在不同患者群體和惡性腫瘤中的可移植性對于更大規(guī)模的評估非常重要。”
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