A急性髓系白血病(AML)是一種致命的疾病，給治療帶來了獨(dú)特的挑戰(zhàn)。癌性造血干細(xì)胞和祖細(xì)胞(HSPC)可以使用嵌合抗原受體(CAR)T細(xì)胞療法進(jìn)行治療，但不是以靶向方式進(jìn)行;這些療法識(shí)別的AML標(biāo)記物也由健康的HSPC和分化的骨髓細(xì)胞表達(dá)。這使得目前的治療方法無法選擇性地殺死癌細(xì)胞，從而導(dǎo)致顯著的毒性并阻礙HSPC移植的成功。1
在《自然》雜志上發(fā)表的一項(xiàng)研究中，丹娜法伯癌癥研究所和哈佛醫(yī)學(xué)院的研究人員解決了這一關(guān)鍵障礙。2編輯健康供體HSPC表面表達(dá)的受體的特定表位，使細(xì)胞對(duì)CART細(xì)胞療法產(chǎn)生耐藥性。
“在這項(xiàng)研究之前，人們并沒有很好地了解是否有可能僅通過蛋白質(zhì)胞外結(jié)構(gòu)域中的一個(gè)氨基酸變化來消除治療性抗體或CART細(xì)胞的結(jié)合，”丹納大學(xué)的血液學(xué)家兼合著者GabrieleCasirati說道。-法伯癌癥研究所。“這是我們的主要發(fā)現(xiàn)之一。”
Casirati和他的同事選擇了目前CART細(xì)胞療法靶向的三種特征明確的AML表面標(biāo)志物：FMS樣酪氨酸激酶3(FLT3/CD135)、KIT(CD117)和IL-3受體的α亞基(IL-3RA;也稱為CD123)。這些蛋白質(zhì)與幾乎所有AML病例相關(guān)，它們?cè)贏ML細(xì)胞上的過度表達(dá)與復(fù)發(fā)和低存活率相關(guān)，但它們也在造血各個(gè)階段的健康細(xì)胞中表達(dá)。
研究小組廣泛篩選了細(xì)胞中編碼表面標(biāo)記的基因中可能的突變位點(diǎn)。他們希望找到阻止CART細(xì)胞的抗體部分與其結(jié)合的位點(diǎn)，同時(shí)又不干擾該基因的其他關(guān)鍵細(xì)胞功能。
對(duì)于每個(gè)基因，他們確定了幾個(gè)這樣可能的突變位點(diǎn)。“我們很幸運(yùn)，至少其中一些突變可以通過腺嘌呤堿基編輯插入，”卡西拉蒂解釋道。“我們嘗試了傳統(tǒng)的基于核酸酶的編輯，但避免雙鏈斷裂是[安全]的根本，所以我想采用毒性最小的基因編輯技術(shù)。”
利用這些信息，研究小組對(duì)健康人類HSPC中的表位進(jìn)行了腺嘌呤堿基編輯，創(chuàng)建了每個(gè)受體的隱形版本。3在體外試驗(yàn)中，雖然大多數(shù)未經(jīng)編輯的HSPC被針對(duì)標(biāo)記物的CART細(xì)胞殺死，但表位編輯的細(xì)胞卻存活了下來。每個(gè)經(jīng)過編輯的細(xì)胞系也保持其干性和分化能力。
為了最大限度地減少腫瘤逃逸的機(jī)會(huì)并防止復(fù)發(fā)，CART細(xì)胞療法可以針對(duì)多種AML標(biāo)記物。這導(dǎo)致該團(tuán)隊(duì)產(chǎn)生了表達(dá)多個(gè)編輯表位的細(xì)胞?？ㄎ骼購?qiáng)調(diào)，多重編輯的成功是該論文的一個(gè)重要發(fā)現(xiàn);他和他的團(tuán)隊(duì)利用小鼠模型發(fā)現(xiàn)，雙編輯的FLT3和CD123HSPC在針對(duì)這兩種標(biāo)記物的雙特異性CART細(xì)胞療法的存在下能夠存活。這種方法完全消除了測(cè)試組織中的AML細(xì)胞。
“這篇論文在對(duì)這些造血干細(xì)胞和祖細(xì)胞進(jìn)行表位編輯方面是最先進(jìn)的，仍將保留其正常的造血功能，”韋恩州立大學(xué)的兒科腫瘤學(xué)家JeffreyTaub說，他沒有參與這項(xiàng)研究。這個(gè)調(diào)查。“當(dāng)然，就能夠通過免疫療法同時(shí)針對(duì)AML的多個(gè)基因而言，這比僅針對(duì)一個(gè)基因要有效得多。”
卡西拉蒂表示，這項(xiàng)研究的意義遠(yuǎn)遠(yuǎn)超出了AML的治療范圍。“從更廣泛的意義上來說，[我們的工作]是最早展示我們?nèi)绾尾倏v健康組織以賦予它們新功能的論文之一，”他總結(jié)道。
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