生物化學家與癌癥生物學家發(fā)現(xiàn)罕見腦瘤的關(guān)鍵脆弱性

自從她的職業(yè)生涯開始以來，Jennifer DeLuca 一直對有絲分裂著迷，有絲分裂是細胞分裂的日常生物學過程：它是如何工作的，涉及哪些蛋白質(zhì)和細胞機器，以及為什么它有時會出錯并導(dǎo)致疾病。

大約十年前，科羅拉多州立大學生物化學和分子生物學系的教授與癌癥研究人員建立了合作伙伴關(guān)系，他們試圖了解與膠質(zhì)母細胞瘤等癌癥相關(guān)的生物學機制，這是一種罕見的腦腫瘤。事實證明，調(diào)節(jié)有絲分裂的蛋白質(zhì)，稱為動粒激酶——DeLuca 的最愛——可以在確定癌細胞是增殖還是死亡方面發(fā)揮重要作用。這一發(fā)現(xiàn)使德盧卡以有絲分裂為重點的基礎(chǔ)研究成為癌癥生物學家應(yīng)用工作的完美補充。

DeLuca 和她現(xiàn)在長期從事癌癥研究的合作者，F(xiàn)red Hutchinson 癌癥研究中心的 Patrick Paddison 開始在膠質(zhì)母細胞瘤的病理學中研究一種稱為 BubR1 的有絲分裂相關(guān)蛋白。他們觀察到，當這種蛋白質(zhì)從實驗室培養(yǎng)的患者腫瘤細胞中耗盡時，癌細胞就無法存活。他們想知道為什么。

現(xiàn)在，他們發(fā)表在《美國國家科學院院刊》上，詳細了解了為什么某些癌癥，包括與膠質(zhì)母細胞瘤相關(guān)的癌癥，對 BubR1 蛋白的消耗敏感。他們的工作突出了這種或其他相關(guān)蛋白質(zhì)被設(shè)計為靶向癌細胞但對正常細胞無害的生物藥物的潛力。

過度活躍的 MAP 激酶途徑

許多癌癥(包括膠質(zhì)母細胞瘤)的發(fā)生是因為稱為絲裂原活化蛋白激酶途徑的細胞信號傳導(dǎo)過程變得過度活躍。這會導(dǎo)致動粒激酶蛋白過度活躍，從而削弱允許有絲分裂發(fā)生的附著。這些被削弱的附著物使癌細胞突然需要一種特定蛋白質(zhì)——BubR1——的幫助才能繼續(xù)分裂。健康細胞沒有這個漏洞，可以安全地忽略 BubR1。

DeLuca 的最新研究表明，消耗這種蛋白質(zhì)或該蛋白質(zhì)生化途徑中的任何參與者，對于任何與過度活躍的絲裂原活化蛋白激酶途徑相關(guān)的癌癥(包括膠質(zhì)母細胞瘤)都是有希望的藥物靶點。

“這就是為什么將基礎(chǔ)研究與癌癥和轉(zhuǎn)化研究結(jié)合起來如此重要的原因，”德盧卡說。“如果你擊中了一種蛋白質(zhì)，它可能無法作為一種療法。但如果你了解整個途徑的生物學，那么你可以嘗試擊中許多不同的目標。”

患者腫瘤細胞、培養(yǎng)細胞的實驗

前研究生 Jacob Herman 進行了大部分實驗，其中涉及患者腫瘤細胞、人類培養(yǎng)細胞、實驗室轉(zhuǎn)化細胞和小鼠培養(yǎng)細胞的細胞生物學技術(shù)。該團隊還使用了由 CSU 合作者和論文合著者 Erin Nishimura 開展的全基因組大數(shù)據(jù)技術(shù)，以幫助他們識別使癌細胞易受某些蛋白質(zhì)抑制影響的細微變化。

“總而言之，這項工作擴展了我們對染色體分離和癌癥生物學如何交叉的理解，并強調(diào)了探索不同細胞狀態(tài)有絲分裂過程的必要性，”德盧卡說。

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