生物化學(xué)家與癌癥生物學(xué)家發(fā)現(xiàn)罕見(jiàn)腦瘤的關(guān)鍵脆弱性

自從她的職業(yè)生涯開(kāi)始以來(lái)，Jennifer DeLuca 一直對(duì)有絲分裂著迷，有絲分裂是細(xì)胞分裂的日常生物學(xué)過(guò)程：它是如何工作的，涉及哪些蛋白質(zhì)和細(xì)胞機(jī)器，以及為什么它有時(shí)會(huì)出錯(cuò)并導(dǎo)致疾病。

大約十年前，科羅拉多州立大學(xué)生物化學(xué)和分子生物學(xué)系的教授與癌癥研究人員建立了合作伙伴關(guān)系，他們?cè)噲D了解與膠質(zhì)母細(xì)胞瘤等癌癥相關(guān)的生物學(xué)機(jī)制，這是一種罕見(jiàn)的腦腫瘤。事實(shí)證明，調(diào)節(jié)有絲分裂的蛋白質(zhì)，稱(chēng)為動(dòng)粒激酶——DeLuca 的最?lèi)?ài)——可以在確定癌細(xì)胞是增殖還是死亡方面發(fā)揮重要作用。這一發(fā)現(xiàn)使德盧卡以有絲分裂為重點(diǎn)的基礎(chǔ)研究成為癌癥生物學(xué)家應(yīng)用工作的完美補(bǔ)充。

DeLuca 和她現(xiàn)在長(zhǎng)期從事癌癥研究的合作者，F(xiàn)red Hutchinson 癌癥研究中心的 Patrick Paddison 開(kāi)始在膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的病理學(xué)中研究一種稱(chēng)為 BubR1 的有絲分裂相關(guān)蛋白。他們觀察到，當(dāng)這種蛋白質(zhì)從實(shí)驗(yàn)室培養(yǎng)的患者腫瘤細(xì)胞中耗盡時(shí)，癌細(xì)胞就無(wú)法存活。他們想知道為什么。

現(xiàn)在，他們發(fā)表在《美國(guó)國(guó)家科學(xué)院院刊》上，詳細(xì)了解了為什么某些癌癥，包括與膠質(zhì)母細(xì)胞瘤相關(guān)的癌癥，對(duì) BubR1 蛋白的消耗敏感。他們的工作突出了這種或其他相關(guān)蛋白質(zhì)被設(shè)計(jì)為靶向癌細(xì)胞但對(duì)正常細(xì)胞無(wú)害的生物藥物的潛力。

過(guò)度活躍的 MAP 激酶途徑

許多癌癥(包括膠質(zhì)母細(xì)胞瘤)的發(fā)生是因?yàn)榉Q(chēng)為絲裂原活化蛋白激酶途徑的細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)過(guò)程變得過(guò)度活躍。這會(huì)導(dǎo)致動(dòng)粒激酶蛋白過(guò)度活躍，從而削弱允許有絲分裂發(fā)生的附著。這些被削弱的附著物使癌細(xì)胞突然需要一種特定蛋白質(zhì)——BubR1——的幫助才能繼續(xù)分裂。健康細(xì)胞沒(méi)有這個(gè)漏洞，可以安全地忽略 BubR1。

DeLuca 的最新研究表明，消耗這種蛋白質(zhì)或該蛋白質(zhì)生化途徑中的任何參與者，對(duì)于任何與過(guò)度活躍的絲裂原活化蛋白激酶途徑相關(guān)的癌癥(包括膠質(zhì)母細(xì)胞瘤)都是有希望的藥物靶點(diǎn)。

“這就是為什么將基礎(chǔ)研究與癌癥和轉(zhuǎn)化研究結(jié)合起來(lái)如此重要的原因，”德盧卡說(shuō)。“如果你擊中了一種蛋白質(zhì)，它可能無(wú)法作為一種療法。但如果你了解整個(gè)途徑的生物學(xué)，那么你可以嘗試擊中許多不同的目標(biāo)。”

患者腫瘤細(xì)胞、培養(yǎng)細(xì)胞的實(shí)驗(yàn)

前研究生 Jacob Herman 進(jìn)行了大部分實(shí)驗(yàn)，其中涉及患者腫瘤細(xì)胞、人類(lèi)培養(yǎng)細(xì)胞、實(shí)驗(yàn)室轉(zhuǎn)化細(xì)胞和小鼠培養(yǎng)細(xì)胞的細(xì)胞生物學(xué)技術(shù)。該團(tuán)隊(duì)還使用了由 CSU 合作者和論文合著者 Erin Nishimura 開(kāi)展的全基因組大數(shù)據(jù)技術(shù)，以幫助他們識(shí)別使癌細(xì)胞易受某些蛋白質(zhì)抑制影響的細(xì)微變化。

“總而言之，這項(xiàng)工作擴(kuò)展了我們對(duì)染色體分離和癌癥生物學(xué)如何交叉的理解，并強(qiáng)調(diào)了探索不同細(xì)胞狀態(tài)有絲分裂過(guò)程的必要性，”德盧卡說(shuō)。

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