《細胞報告》上的研究確定了一種調節(jié)胰島素激素的新分子機制，這種激素對糖尿病的治療起著至關重要的作用
胰島素是一種胰腺激素，它調節(jié)體內的血糖水平，并直接和間接地影響許多代謝過程。β細胞是胰腺中負責產生和分泌胰島素的細胞類型。在 1 型糖尿病中，這些β 細胞被自身免疫反應破壞，但在 2 型糖尿病中，它們的功能也會受損。因此，再生功能性β細胞團已成為糖尿病研究的主要目標。
β細胞存在于胰腺中，特別是在被稱為朗格漢斯胰島的細胞簇中。這些胰島還含有其他與β細胞密切相關的激素產生細胞或內分泌細胞。其中一種細胞類型是 α 細胞，它產生胰高血糖素，一種在功能上抵消胰島素的激素。先前的研究表明，α細胞可以通過涉及轉錄因子組合的基因過度表達轉化為β細胞。然而，這種方法不能輕易轉化為治療選擇。
Tamara Casteels，博士Kubicek 實驗室的學生研究了哪些因素抑制 α 細胞中胰島素產生的基本問題，以確定在受到抑制時可以誘導這種重要激素表達的因素。她專注于染色質結合劑和修飾劑，它們直接定位于 DNA，因此也可能與胰島素基因結合。與轉錄因子相比，這些染色質蛋白的結構使它們在理論上更容易在治療上靶向。
ATRX 的損失導致胰島素的誘導
Tamara Casteels 能夠證明，降低染色質蛋白 SMNDC1 的表達會導致 α 細胞中的胰島素基因被打開。這種效應不僅在小鼠細胞系中觀察到，而且在人類原代朗格漢斯胰島中也觀察到。SMNDC1 是一種已知的剪接因子，以前沒有被廣泛研究過。
Stefan Kubicek 解釋說，“剪接是 mRNA 加工中的一個步驟，其中非編碼內含子序列從前 mRNA 中切除。我們已經證明，SMNDC1 的敲低導致數(shù)百個基因的剪接變化。有趣的是，其中一個這些基因編碼染色質重塑劑 ATRX，SMNDC1 也直接與之結合。我們發(fā)現(xiàn) SMNDC1 的缺失會降低 ATRX mRNA 和 ATRX 蛋白的豐度。這反過來又會導致重要的 β 細胞轉錄因子 PDX1 上調，這是眾所周知，它可以刺激胰島素的產生。”
擊倒 SMNDC1 的進一步影響仍然存在
該出版物為 α 細胞中胰島素的調節(jié)帶來了重要的基本見解。在 β 細胞中調節(jié) SMNDC1 的初步嘗試進一步表明該蛋白質也影響那里的胰島素產生。
然而，在考慮將 SMNDC1 敲低用于胰島素生產的潛在未來治療用途的轉化機會之前，仍然存在許多挑戰(zhàn)。“SMNDC1被敲低后，α細胞中誘導的胰島素量明顯低于β細胞中誘導的胰島素量，”庫比切克說。“作為一種必需基因，SMNDC1 的完全缺失會損害大多數(shù)細胞類型的活力。”
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