SMNDC1缺失誘導(dǎo)α細(xì)胞產(chǎn)生胰島素

《細(xì)胞報告》上的研究確定了一種調(diào)節(jié)胰島素激素的新分子機制，這種激素對糖尿病的治療起著至關(guān)重要的作用

胰島素是一種胰腺激素，它調(diào)節(jié)體內(nèi)的血糖水平，并直接和間接地影響許多代謝過程。β細(xì)胞是胰腺中負(fù)責(zé)產(chǎn)生和分泌胰島素的細(xì)胞類型。在 1 型糖尿病中，這些β 細(xì)胞被自身免疫反應(yīng)破壞，但在 2 型糖尿病中，它們的功能也會受損。因此，再生功能性β細(xì)胞團已成為糖尿病研究的主要目標(biāo)。

β細(xì)胞存在于胰腺中，特別是在被稱為朗格漢斯胰島的細(xì)胞簇中。這些胰島還含有其他與β細(xì)胞密切相關(guān)的激素產(chǎn)生細(xì)胞或內(nèi)分泌細(xì)胞。其中一種細(xì)胞類型是 α 細(xì)胞，它產(chǎn)生胰高血糖素，一種在功能上抵消胰島素的激素。先前的研究表明，α細(xì)胞可以通過涉及轉(zhuǎn)錄因子組合的基因過度表達(dá)轉(zhuǎn)化為β細(xì)胞。然而，這種方法不能輕易轉(zhuǎn)化為治療選擇。

Tamara Casteels，博士Kubicek 實驗室的學(xué)生研究了哪些因素抑制 α 細(xì)胞中胰島素產(chǎn)生的基本問題，以確定在受到抑制時可以誘導(dǎo)這種重要激素表達(dá)的因素。她專注于染色質(zhì)結(jié)合劑和修飾劑，它們直接定位于 DNA，因此也可能與胰島素基因結(jié)合。與轉(zhuǎn)錄因子相比，這些染色質(zhì)蛋白的結(jié)構(gòu)使它們在理論上更容易在治療上靶向。

ATRX 的損失導(dǎo)致胰島素的誘導(dǎo)

Tamara Casteels 能夠證明，降低染色質(zhì)蛋白 SMNDC1 的表達(dá)會導(dǎo)致 α 細(xì)胞中的胰島素基因被打開。這種效應(yīng)不僅在小鼠細(xì)胞系中觀察到，而且在人類原代朗格漢斯胰島中也觀察到。SMNDC1 是一種已知的剪接因子，以前沒有被廣泛研究過。

Stefan Kubicek 解釋說，“剪接是 mRNA 加工中的一個步驟，其中非編碼內(nèi)含子序列從前 mRNA 中切除。我們已經(jīng)證明，SMNDC1 的敲低導(dǎo)致數(shù)百個基因的剪接變化。有趣的是，其中一個這些基因編碼染色質(zhì)重塑劑 ATRX，SMNDC1 也直接與之結(jié)合。我們發(fā)現(xiàn) SMNDC1 的缺失會降低 ATRX mRNA 和 ATRX 蛋白的豐度。這反過來又會導(dǎo)致重要的 β 細(xì)胞轉(zhuǎn)錄因子 PDX1 上調(diào)，這是眾所周知，它可以刺激胰島素的產(chǎn)生。”

擊倒 SMNDC1 的進一步影響仍然存在

該出版物為 α 細(xì)胞中胰島素的調(diào)節(jié)帶來了重要的基本見解。在 β 細(xì)胞中調(diào)節(jié) SMNDC1 的初步嘗試進一步表明該蛋白質(zhì)也影響那里的胰島素產(chǎn)生。

然而，在考慮將 SMNDC1 敲低用于胰島素生產(chǎn)的潛在未來治療用途的轉(zhuǎn)化機會之前，仍然存在許多挑戰(zhàn)。“SMNDC1被敲低后，α細(xì)胞中誘導(dǎo)的胰島素量明顯低于β細(xì)胞中誘導(dǎo)的胰島素量，”庫比切克說。“作為一種必需基因，SMNDC1 的完全缺失會損害大多數(shù)細(xì)胞類型的活力。”

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