在患有家族性腺瘤性息肉病(一種易患結(jié)腸癌的遺傳疾病)的患者中，APC 基因的突變會誘導(dǎo)腸息肉的形成，但也會降低免疫系統(tǒng)的活性。在一項新的研究中，巴斯德研究所、INSERM 和巴黎城市大學(xué)的研究人員描述了改變 T 淋巴細(xì)胞結(jié)構(gòu)并阻礙它們向要被破壞的腫瘤遷移的機(jī)制。這一發(fā)現(xiàn)于 2022 年 4 月 13 日發(fā)表在《科學(xué)進(jìn)展》雜志上，為免疫細(xì)胞遷移提供了新的視角，這是抗腫瘤免疫防御的關(guān)鍵過程。
顧名思義，家族性腺瘤性息肉病是代代相傳的。原因：腫瘤抑制基因APC(腺瘤性結(jié)腸息肉)突變。遺傳了這些突變的人從青春期開始在他們的結(jié)腸中發(fā)展出數(shù)百甚至可能數(shù)千個息肉，如果息肉沒有被手術(shù)切除，那么在成年期就會患上結(jié)腸直腸癌。“由于它是一種遺傳性疾病，身體的所有細(xì)胞都攜帶突變，并且可能以不同的方式受到影響，”巴斯德研究所淋巴細(xì)胞細(xì)胞生物學(xué)部門負(fù)責(zé)人、該研究的聯(lián)合資深作者安德烈斯·阿爾科弗解釋說。“今天我們知道這些突變破壞了結(jié)腸細(xì)胞的功能，也破壞了免疫系統(tǒng)細(xì)胞的功能。”
在之前的研究中，自 2018 年以來由法國癌癥聯(lián)盟資助的巴斯德研究所、CNRS 和 Inserm 的研究人員團(tuán)隊證明了 APC 突變的雙重影響。這些突變不僅會阻止腸上皮細(xì)胞正確分化并導(dǎo)致它們形成組織生長(息肉)，還會對免疫細(xì)胞的功能產(chǎn)生不利影響，從而阻止它們有效對抗息肉和腫瘤。兩種機(jī)制共同促進(jìn)腫瘤的生長。
為了更好地了解是什么阻止了免疫細(xì)胞發(fā)揮作用，研究人員這次決定仔細(xì)研究 T淋巴細(xì)胞其任務(wù)是通過滲透來檢測和摧毀腫瘤。為此，巴斯德研究所 ICAReB 平臺的生物學(xué)家和臨床研究醫(yī)師 Hélène Laude 博士和 Marie-Noëlle Ungeheuer 博士與患者協(xié)會 POLYPOSES FAMILIALES France 取得了聯(lián)系。一項涉及該協(xié)會的新臨床研究項目招募了患者志愿者來收集血液樣本。“多虧了協(xié)會，我們結(jié)識了患者以及專門研究息肉病的臨床醫(yī)生。我們了解了很多關(guān)于這種復(fù)雜的病理狀況、患者和家屬的經(jīng)驗以及不同程度的疾病嚴(yán)重程度。我們認(rèn)識到患者的寶貴作用，他們非常積極地參與這項研究，以及專家的投入，”Andrés Alcover 指出。
對這些患者血液中存在的自然突變的 T 淋巴細(xì)胞進(jìn)行培養(yǎng)，然后進(jìn)行幾次體外實驗。使用幾種微型設(shè)備——過濾器、通道、蛋白質(zhì)底物和血管內(nèi)皮細(xì)胞層——研究人員可以將患病淋巴細(xì)胞的行為與健康志愿者的淋巴細(xì)胞行為進(jìn)行比較。他們研究了淋巴細(xì)胞如何沿著類似于血管壁的生物表面移動，以及它們分離細(xì)胞和穿過緊密堆積的細(xì)胞層的難易程度。
“為了沿著血管壁移動，穿過它們并到達(dá)要浸潤的腫瘤，健康的淋巴細(xì)胞會改變它們的形態(tài)。類似于大粘腳的東西，由淋巴細(xì)胞的細(xì)胞骨架支撐，在遷移的方向上長得更長。這種極化對于朝著正確的方向發(fā)展至關(guān)重要，”巴斯德研究所淋巴細(xì)胞細(xì)胞生物學(xué)部門的研究員、該研究的主要作者 Marta Mastrogiovanni 解釋說。“在突變的淋巴細(xì)胞中，構(gòu)成細(xì)胞骨架的微管是雜亂無章的，粘附蛋白較少。細(xì)胞失去了它們的極性和它們的‘肌肉’。”
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