新發(fā)現(xiàn)可能會(huì)減少糖尿病治療的副作用

通過揭示兩種蛋白質(zhì)之間的細(xì)微差異，賓夕法尼亞大學(xué)佩雷??爾曼醫(yī)學(xué)院的研究人員可能已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了如何消除某種類型的糖尿病藥物導(dǎo)致體重增加的風(fēng)險(xiǎn)。通過這種方式，更多的糖尿病患者可能會(huì)從改良的噻唑烷二酮類藥物中獲得更有效的治療，但由于副作用，許多人可能會(huì)避免采用目前的形式。這些發(fā)現(xiàn)發(fā)表在《基因與發(fā)展》雜志上。

“事實(shí)證明，兩種形式的單一蛋白質(zhì)之間的一個(gè)微小的、未被發(fā)現(xiàn)的差異非常顯著，”該研究的資深作者、賓夕法尼亞大學(xué)糖尿病和代謝疾病的 Willard 和 Rhoda Ware 教授、醫(yī)學(xué)博士、醫(yī)學(xué)博士 Mitchell Lazar 說。“我們的研究結(jié)果提出了一種改進(jìn)噻唑烷二酮藥物作用機(jī)制的方法，它有望消除體重增加的副作用。”

由于體重增加等副作用，稱為噻唑烷二酮類的糖尿病藥物(也稱為格列酮類藥物)的受歡迎程度有所降低。它們通過激活一種叫做 PPARgamma (PPARγ) 的脂肪細(xì)胞蛋白起作用。該蛋白質(zhì)以兩種形式存在，PPARγ1 和 PPARγ2，其功能差異尚不清楚。但是，當(dāng)賓夕法尼亞大學(xué)的研究人員單獨(dú)檢查每種形式的蛋白質(zhì)時(shí)，他們發(fā)現(xiàn)用噻唑烷二酮類藥物僅激活 PPARγ2可以保護(hù)小鼠免受糖尿病樣代謝變化的影響，而不會(huì)導(dǎo)致體重增加。

2型糖尿病的特征是體內(nèi)胰島素激素信號(hào)系統(tǒng)的進(jìn)行性功能障礙，導(dǎo)致血液中慢性高水平的葡萄糖(糖)。這反過來又會(huì)導(dǎo)致動(dòng)脈硬化、高血壓、心臟病、中風(fēng)和其他嚴(yán)重疾病。被認(rèn)為主要是由于肥胖、不良飲食和現(xiàn)代久坐的生活方式引起的，2 型糖尿病已在許多國家流行。美國疾病控制和預(yù)防中心估計(jì)，僅在美國，就有大約 3500 萬人(約占人口的 10%)患有這種疾病。

包括羅格列酮(商品名為文迪雅)在內(nèi)的噻唑烷二酮類藥物于 1990 年代問世，多年來被廣泛用作糖尿病藥物。此后，由于副作用，它們變得不那么受歡迎了。這導(dǎo)致一些研究人員調(diào)查是否可以開發(fā)出新的化合物，以保留這些藥物的治療效果，同時(shí)減少副作用。

在他們的研究中，拉扎爾和他的團(tuán)隊(duì)通過仔細(xì)研究噻唑烷二酮的靶點(diǎn) PPARγ 來解決這個(gè)問題，該靶點(diǎn)有助于控制脂肪細(xì)胞的產(chǎn)生?？茖W(xué)家們研究了兩種小鼠：一種嚴(yán)重缺乏一種形式的蛋白質(zhì) PPARγ1，另一種嚴(yán)重缺乏 PPARγ2。在小鼠中，科學(xué)家們表明，用噻唑烷二酮激活 PPARγ1 或 PPARγ2 在每種情況下都具有抗糖尿病作用，保護(hù)小鼠免受高脂肪飲食的代謝危害。

然而，研究人員發(fā)現(xiàn)這兩種形式的激活對(duì)基因活性的下游影響略有不同。具體而言，在 PPARγ1 缺陷型小鼠(其中大多數(shù)目前的 PPARγ 以 PPARγ2 的形式存在)中，噻唑烷二酮治療不會(huì)導(dǎo)致體重增加。

因此，該發(fā)現(xiàn)表明，通過僅激活 PPARγ2 而不是 PPARγ1，可以實(shí)現(xiàn)噻唑烷二酮類藥物的益處而不會(huì)產(chǎn)生體重增加的副作用。

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