急性淋巴細胞白血病是兒童最常見的癌癥?；加?1三體綜合征(唐氏綜合征)的兒童患ALL的可能性是沒有唐氏綜合征的兒童的10到20倍。從歷史上看，唐氏綜合征和急性淋巴細胞白血病的兒童有更多的治療并發(fā)癥和不良預后。然而，隨著我們對唐氏綜合征所有疾病以及如何最好地提供治療和支持治療的更多了解，結(jié)果正在改善。
在貝勒醫(yī)學院，卡倫r拉賓博士和菲利普j盧波博士一直在研究為什么ALL在唐氏綜合征風險更高的遺傳基礎(chǔ)。
拉賓說：“在我看來，有唐氏綜合征的孩子只是所有人中的一小部分，這仍然是個謎。雖然這種現(xiàn)象從20世紀50年代就已經(jīng)為人所知，但我們不知道為什么他們患白血病的風險會增加?！?，貝勒醫(yī)學院兒科血液學和腫瘤學副教授，丹L鄧肯綜合癌癥中心成員。
雖然有很多想法來解釋這個謎，但陪審團仍然沒有。在這項研究中，拉賓、盧波和他們的同事發(fā)現(xiàn)了新的線索，這意味著對這個未解之謎的解釋。
拉賓說：“我們進行了全基因組關(guān)聯(lián)研究(GWAS)，這使我們能夠發(fā)現(xiàn)唐氏綜合征兒童和ALL兒童之間的基因差異，這可能解釋了唐氏綜合征對ALL的敏感性增加。”是德州兒童醫(yī)院白血病項目的負責人。“原因是，如果我們發(fā)現(xiàn)一些在唐氏綜合征/ALL病例中比例很高的基因變異在患有唐氏綜合征而沒有ALL的兒童中不存在，那么我們可以推斷這些基因變異可能都是為了發(fā)育。”
這是一個漫長的工程。為了進行GWAS式的研究，研究人員需要收集大量的病例和對照。這花了幾年時間，但最終他們合并了大約500個病例(唐氏綜合征/全部)和1000多個對照(唐氏綜合征/沒有全部)。由于與其他組織團隊的合作，他們實現(xiàn)了這些數(shù)字。
結(jié)果
先前的GWAS研究已經(jīng)研究了增加一般兒童(唐氏綜合征兒童)急性淋巴細胞白血病風險的基因變異。這些研究已經(jīng)確定了幾個與急性淋巴細胞白血病高風險相關(guān)的基因。
“我們發(fā)現(xiàn)四種基因變異與唐氏綜合征兒童患急性淋巴細胞白血病的風險密切相關(guān)。雖然這些基因之前已經(jīng)在非唐氏綜合征兒童的ALL研究中被發(fā)現(xiàn)，但它們在我們的研究中的作用要大得多，”陸波說。貝勒大學兒科血液學和腫瘤學教授，丹鄧肯綜合癌癥中心成員。他也是德州兒童醫(yī)院兒童癌癥流行病學和預防項目的主任。
研究人員仔細研究了其中的兩個基因。他們發(fā)現(xiàn)，例如，唐氏綜合征兒童攜帶CDKN2A基因的特定突變，這比具有相同突變的唐氏綜合征兒童和ALL風險高1.7倍。
拉賓說：“唐氏綜合征的遺傳背景將改變這種遺傳變異的影響。”
研究人員發(fā)現(xiàn)的第二個基因是IKZF1。他們研究了這種基因的功能，這種基因與B細胞的發(fā)育有關(guān)，B細胞是免疫細胞，在ALL中通常會變成白血病細胞。
他們發(fā)現(xiàn)了這個基因的新的方面，這是以前沒有描述過的。例如，在實驗室中，研究人員研究了在有或沒有唐氏綜合征的個體細胞中降低IKZF1基因表達的效果。他們發(fā)現(xiàn)，降低IKZF1的表達導致唐氏綜合征細胞的增殖率明顯高于非唐氏綜合征細胞。癌細胞的特點之一是增殖率高。因此，這些結(jié)果表明IKZF1表達的變化可能有助于ALL的發(fā)生。
雖然還有很多東西需要學習，但研究人員仍然非常樂觀。
“我們的發(fā)現(xiàn)為我們提供了解釋為什么這些基因似乎對唐氏綜合征兒童白血病很重要的線索。更好地理解這一醫(yī)學之謎可以幫助我們開發(fā)檢測方法，以識別白血病高風險兒童，并揭示可能成為治療目標的細胞途徑，”拉賓說。
“我們的發(fā)現(xiàn)將作為未來評估的框架，我們希望這些評估將改善這些兒童的結(jié)果，并有助于美國國立衛(wèi)生研究院資助的一項新研究，進一步探索遺傳學在唐氏綜合征兒童ALL風險中的作用?！笔堑?。
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