加州拉霍拉——斯克里普斯研究公司和斯坦福大學(xué)的科學(xué)家團(tuán)隊(duì)已經(jīng)實(shí)時(shí)記錄了核糖體組裝過(guò)程中的關(guān)鍵步驟。核糖體是復(fù)雜的、進(jìn)化上古老的“分子機(jī)器”形式，在細(xì)胞中產(chǎn)生蛋白質(zhì)，對(duì)整個(gè)生命至關(guān)重要。
《細(xì)胞》雜志報(bào)道的這一成果以前所未有的細(xì)節(jié)揭示了RNA鏈?zhǔn)羌?xì)胞分子的主要成分之一，這些分子天生就具有粘附性，很容易錯(cuò)誤折疊，以及核糖體蛋白是如何“陪伴”它們正確折疊并形成核糖體的。
這一發(fā)現(xiàn)推翻了長(zhǎng)期以來(lái)的觀點(diǎn)，即核糖體是在嚴(yán)格控制的逐步過(guò)程中組裝的。
斯克里普斯研究部綜合結(jié)構(gòu)和計(jì)算生物學(xué)系教授詹姆斯r威廉姆森博士說(shuō)：“與該領(lǐng)域的主流理論相比，我們揭示了一個(gè)更加混亂的過(guò)程?！薄斑@不是一條順暢的底特律裝配線(xiàn)，更像是華爾街的交易大廳。”
為了這項(xiàng)研究，威廉姆森的實(shí)驗(yàn)室與斯坦福大學(xué)教授約瑟夫普利西的實(shí)驗(yàn)室合作。這項(xiàng)工作雖然是基礎(chǔ)細(xì)胞生物學(xué)的重要成果，但應(yīng)該能在醫(yī)學(xué)上取得重要進(jìn)展。例如，一些抗生素目前通過(guò)抑制細(xì)菌核糖體發(fā)揮作用。這項(xiàng)新的研究為設(shè)計(jì)具有更高特異性的靶向細(xì)菌核糖體的未來(lái)抗生素(從而減少副作用)開(kāi)辟了可能性。
更廣泛地說(shuō)，這項(xiàng)研究為生物學(xué)家提供了一種強(qiáng)大的研究RNA分子的新方法，在任何給定的時(shí)間，典型細(xì)胞中都有數(shù)十萬(wàn)個(gè)RNA分子在活躍。
“這表明，我們現(xiàn)在可以詳細(xì)檢查RNA在合成過(guò)程中是如何折疊的，蛋白質(zhì)是如何在上面組裝的，”第一作者奧利維爾杜斯博士說(shuō)，他是斯克里普斯研究所綜合結(jié)構(gòu)和計(jì)算生物學(xué)系的博士后研究員?！斑@在生物學(xué)中一直是一件非常困難的事情，因?yàn)樗婕暗綆讉€(gè)不同的生物過(guò)程，這些過(guò)程是相互依賴(lài)的，必須同時(shí)被發(fā)現(xiàn)。”
該團(tuán)隊(duì)使用了一種被稱(chēng)為“零模式波導(dǎo)單分子熒光顯微鏡”的先進(jìn)成像技術(shù)。近年來(lái)，他們利用這項(xiàng)技術(shù)實(shí)時(shí)跟蹤RNA和蛋白質(zhì)。它由核糖體RNA和蛋白質(zhì)組成，反映了一種分子伙伴關(guān)系，一般認(rèn)為可以追溯到地球生命的黎明。
在去年發(fā)表的一項(xiàng)原理驗(yàn)證研究中，研究人員使用他們的方法記錄了大腸桿菌核糖體提取的早期、短暫和相對(duì)高水平的階段。這包括核糖體核糖核酸從其相應(yīng)基因的轉(zhuǎn)錄或復(fù)制，以及核糖核酸鏈和核糖體蛋白質(zhì)之間的初始相互作用。
在這項(xiàng)新的研究中，研究團(tuán)隊(duì)擴(kuò)展了這種方法，不僅跟蹤核糖體核糖核酸的轉(zhuǎn)錄，還實(shí)時(shí)跟蹤其折疊。這項(xiàng)工作詳細(xì)介紹了大腸桿菌核糖體組裝的復(fù)雜而神秘的部分，即在八個(gè)蛋白質(zhì)伴侶的幫助下，大腸桿菌核糖體的整個(gè)主要成分或結(jié)構(gòu)域得以形成。最終融入結(jié)構(gòu)中。
一個(gè)關(guān)鍵的發(fā)現(xiàn)是，核糖體蛋白質(zhì)伴侶通過(guò)與RNA鏈的多次臨時(shí)相互作用來(lái)指導(dǎo)RNA鏈的折疊，就在它們嵌套在折疊的RNA-蛋白質(zhì)分子的最終位置之前。根據(jù)研究人員的發(fā)現(xiàn)，這些發(fā)現(xiàn)還暗示了未知的RNA組裝因子的存在，很可能是蛋白質(zhì)，它們不存在于實(shí)驗(yàn)室培養(yǎng)皿成像實(shí)驗(yàn)中，而是存在于細(xì)胞中，從而提高了RNA折疊的效率。
“我們的研究表明，在核糖體RNA折疊中，或許更一般地說(shuō)，在細(xì)胞RNA折疊中，許多蛋白質(zhì)也可以通過(guò)弱的、短暫的和半特異性的相互作用來(lái)幫助折疊RNA，”劑量說(shuō)。
該團(tuán)隊(duì)現(xiàn)在將能夠進(jìn)一步擴(kuò)展這項(xiàng)研究，不僅研究涉及多個(gè)核糖核酸鏈和幾十種蛋白質(zhì)的剩余核糖體組裝，還研究細(xì)胞中許多其他類(lèi)型的核糖核酸折疊和核糖核酸蛋白質(zhì)相互作用。
原則上，這項(xiàng)研究將提供關(guān)于核糖核酸如何錯(cuò)誤折疊以及如何糾正這種事件的見(jiàn)解?？茖W(xué)家認(rèn)為，許多疾病涉及或可能涉及細(xì)胞中核糖核酸的不正確折疊和相關(guān)處理。
核糖體的現(xiàn)有治療方法也可能得到改進(jìn)。目前的一些抗生素，包括被稱(chēng)為氨基糖苷類(lèi)的抗生素，通過(guò)與細(xì)菌核糖體上不存在于人類(lèi)核糖體上的位點(diǎn)結(jié)合而發(fā)揮作用。這些藥物可能會(huì)有副作用，因?yàn)樗鼈円矔?huì)破壞好細(xì)菌的核糖體，比如腸道中的核糖體。
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