煙曲霉是一種真菌，可在免疫功能低下的個體(如正在接受移植或癌癥化療的個體)中引起嚴重疾病。每年約有50萬例曲霉菌新病例報告，即使使用抗真菌藥物，死亡率仍超過50%。煙曲霉引起的感染很難治療，因為在感染過程中，真菌聚集在一個叫做“生物膜”的小社區(qū)。這些生物膜不僅可以保護病原體免受抗真菌劑的侵害，還可以幫助真菌逃離免疫系統(tǒng)。世界各地的研究人員一直在努力了解生物膜是如何產(chǎn)生的，以及如何破壞生物膜，因為這些知識對于開發(fā)有效的治療方法非常重要。
在最近發(fā)表于《自然通訊》的一篇論文中，GlycoNet的研究人員來自生病兒童醫(yī)院的Lynne Howell博士和來自麥吉爾大學的Don Sheppard博士解決了一種叫做Agd3的關鍵酶的結(jié)構(gòu)，這種酶對煙曲霉生物膜的形成至關重要。
六年多來，豪威爾和謝潑德一直試圖找到不同病原體產(chǎn)生的生物膜的脆弱性。更具體地說，他們正在研究一組由病原體中不同酶產(chǎn)生的碳水化合物聚合物。這些碳水化合物聚合物可以用作牢固的“膠水”來保持生物膜在一起。
謝潑德說，“我們想知道這些碳水化合物是如何合成的，以及是哪些酶在制造它們?！薄叭绻覀冎浪侨绾沃圃斓模覀兙蜁廊绾畏纸馑?。”
研究小組首先發(fā)現(xiàn)，當酶不存在時，沒有生物膜形成，真菌被削弱。在真菌基因組中定位該酶后，研究團隊進一步研究了該酶的三維結(jié)構(gòu)，以了解Agd3在生物膜形成中的作用機制。
霍維爾說：“通過結(jié)構(gòu)研究，我們可以看到酶在哪里以及如何與碳水化合物聚合物結(jié)合，并對其進行修飾，以幫助形成生物膜?！薄按送?，我們發(fā)現(xiàn)這種酶由幾個不同的結(jié)構(gòu)域組成。這些結(jié)構(gòu)域的結(jié)構(gòu)以及它們是如何結(jié)合形成酶的，以前從未見過。”豪威爾說，結(jié)構(gòu)分析還幫助研究小組發(fā)現(xiàn)了一個以前沒有發(fā)現(xiàn)的碳水化合物加工酶新家族。
煙曲霉對抗真菌藥物的耐藥性仍然是一個世界性的健康威脅。謝潑德認為，獲得Agd3的結(jié)構(gòu)知識將有助于制定解決這一問題的策略。事實上，團隊已經(jīng)開始了下一步。
謝潑德說：“我們正在根據(jù)收集的結(jié)構(gòu)信息設計能夠抑制Agd3功能的抗體。該團隊希望與豪威爾實驗室合作，利用抗體與Agd3結(jié)合的結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)，進一步開發(fā)針對煙曲霉感染的抗體療法。
要了解更多關于文章背后的故事，從概念到出版和高低點，請在這里閱讀自然微生物社區(qū)第一作者和前GlycoNet實習生Natalie Bamford博士寫的博客。
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