SETD2與亨廷頓蛋白和肌動蛋白一起調(diào)節(jié)細胞遷移

SETD2是一種眾所周知的染色質(zhì)重塑劑，它通過修飾細胞核中的組蛋白來幫助打開或關(guān)閉基因。當研究人員發(fā)現(xiàn)SETD2在幾種癌癥類型中發(fā)生突變或丟失(最常見的一種被稱為透明細胞腎細胞癌)時，所有的目光都轉(zhuǎn)向了SETD2在細胞核中的功能來解釋這些癌癥。

2016年，貝勒醫(yī)學院精準環(huán)境健康中心主任謝麗爾沃克博士的實驗室意外發(fā)現(xiàn)，SETD2不僅可以重塑細胞核內(nèi)的染色體，還可以重塑細胞核外的細胞骨架。細胞骨架是相互連接的蛋白質(zhì)線性結(jié)構(gòu)的動態(tài)網(wǎng)絡(luò)，包括貫穿整個細胞的細絲和微管。它賦予細胞形狀和內(nèi)部組織，并提供機械支持，使細胞能夠執(zhí)行基本功能，如分裂和運動。

Walker的團隊發(fā)現(xiàn)SETD2用甲基標記了細胞骨架微管。SETD2缺失導致染色體傳遞缺陷，細胞分裂時存在子細胞分離的問題。

Walker說：“我們的發(fā)現(xiàn)表明，SETD2中的缺陷不僅影響基因表達，還會影響細胞骨架控制的功能，如運動、轉(zhuǎn)移和遷移，這些功能對癌細胞非常重要。”“我們想知道SETD2是否能靶向其他細胞骨架蛋白?！?

SETD2與亨廷頓蛋白和肌動蛋白一起調(diào)節(jié)細胞遷移。

形成細胞骨架絲的肌動蛋白是SETD2的主要靶點。沃克實驗室最近發(fā)表的兩篇論文揭示了SETD2在修飾肌動蛋白細胞骨架中的作用及其對癌細胞兩個重要功能(細胞遷移和自噬)的影響。

最早的發(fā)現(xiàn)之一是SETD2與肌動蛋白細胞骨架相互作用，純化的蛋白質(zhì)可以用于修飾細胞或反應(yīng)中的肌動蛋白。SETD2在稱為賴氨酸68的位置向肌動蛋白添加了三個甲基。有趣的是，他們發(fā)現(xiàn)SETD2與另外兩種蛋白質(zhì)相互作用來甲基化細胞中的肌動蛋白：亨廷頓(HTT)和肌動蛋白結(jié)合銜接子HIP1R。

三甲基賴氨酸68調(diào)節(jié)肌動蛋白的正常動力學，包括聚合和解聚。SED2-HTT-HIP1R關(guān)聯(lián)的破壞可抑制肌動蛋白甲基化，導致肌動蛋白動力學缺陷，破壞細胞遷移，這是癌細胞的重要功能。

博士/博士學位的第一作者和合著者Riyad Navroz Seervai說：“這些發(fā)現(xiàn)非常令人興奮，因為據(jù)我們所知，20多年來沒有人研究過setd 2-亨廷頓蛋白相互作用的重要性。”。醫(yī)學科學培訓項目的學生已經(jīng)完成了博士學位。沃克實驗室的文件?！瓣P(guān)于亨廷頓蛋白參與肌動蛋白動力學和細胞遷移的論文很少，但足以研究SETD2-亨廷頓蛋白-肌動蛋白連接。”

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