CRISPR篩選確定新的抗炎藥物靶點

范德比爾特大學的研究人員發(fā)現(xiàn)，一種在癌癥生物學中已被研究并且對 T 細胞功能很重要的代謝酶可能為抗炎治療提供新的靶點。他們于 11 月 11 日在《免疫》雜志上報告說，抑制或基因刪除名為 MTHFD2 的酶可降低多種炎癥疾病模型的疾病嚴重程度。

Jeffrey Rathmell 博士、Cornelius Vanderbilt 免疫生物學教授和他的團隊對代謝途徑(維持生命的化學反應)如何影響免疫細胞功能感興趣。在目前的研究中，他們專注于“單碳”代謝，這是一系列反應，為 DNA 和其他分子的生物合成生成化學構件。

“多年來，單碳代謝一直是藥物開發(fā)的目標，但實際上并沒有以公正的方式對其進行探索，”兼任范德比爾特免疫生物學中心主任的 Rathmell 說。例如，免疫抑制劑甲氨蝶呤抑制單碳代謝途徑中的一種酶，但它可能不是實現(xiàn)最佳治療活性的“正確靶點或正確藥物”，他說。

為了系統(tǒng)地研究 T 細胞(對特定抗原(如病毒表面蛋白)作出反應的白細胞)中的通路，Rathmell 小組的醫(yī)學博士 Ayaka Sugiura 開發(fā)了一種使用基因組編輯技術 CRISPR 的篩選策略。她設計了 CRISPR“指南”來選擇性地滅活一碳代謝途徑中的每個基因，并將這個“庫”引入分離的 T 細胞，仔細控制實驗條件，使每個細胞只有一個(或沒有)滅活基因。

通過研究哮喘動物模型中的修飾細胞，Sugiura 能夠識別出在疾病過程中對 T 細胞功能很重要的基因。然后，她檢查了 T 細胞發(fā)育過程中和各種炎癥性疾病患者中每個已識別基因的表達。

MTHFD2 脫穎而出。Sugiura 說，它在疾病狀態(tài)和胚胎發(fā)育過程中高度表達，但在成人組織中表達水平低，或者根本不表達。

MTHFD2 以前一直是抗癌藥物開發(fā)的目標，因為它在許多腫瘤中過表達。盡管臨床前研究不支持 MTHFD2 抑制劑的進一步抗癌發(fā)展，但 Sugiura 能夠在她的研究中使用一種特征明確的抑制劑。

“MTHFD2 不僅對 DNA 的核苷酸合成很重要，而且對 T 細胞功能所需的適當信號傳導也很重要，”Sugiura 說。她說，用藥物抑制 MTHFD2 或通過基因消除它會降低 CD4 T 細胞(該小組研究的一種特定類型的 T 細胞)的整體增殖并減弱免疫反應。

標簽： 抗炎藥物