CRISPR篩選確定新的抗炎藥物靶點(diǎn)

范德比爾特大學(xué)的研究人員發(fā)現(xiàn)，一種在癌癥生物學(xué)中已被研究并且對(duì) T 細(xì)胞功能很重要的代謝酶可能為抗炎治療提供新的靶點(diǎn)。他們于 11 月 11 日在《免疫》雜志上報(bào)告說(shuō)，抑制或基因刪除名為 MTHFD2 的酶可降低多種炎癥疾病模型的疾病嚴(yán)重程度。

Jeffrey Rathmell 博士、Cornelius Vanderbilt 免疫生物學(xué)教授和他的團(tuán)隊(duì)對(duì)代謝途徑(維持生命的化學(xué)反應(yīng))如何影響免疫細(xì)胞功能感興趣。在目前的研究中，他們專(zhuān)注于“單碳”代謝，這是一系列反應(yīng)，為 DNA 和其他分子的生物合成生成化學(xué)構(gòu)件。

“多年來(lái)，單碳代謝一直是藥物開(kāi)發(fā)的目標(biāo)，但實(shí)際上并沒(méi)有以公正的方式對(duì)其進(jìn)行探索，”兼任范德比爾特免疫生物學(xué)中心主任的 Rathmell 說(shuō)。例如，免疫抑制劑甲氨蝶呤抑制單碳代謝途徑中的一種酶，但它可能不是實(shí)現(xiàn)最佳治療活性的“正確靶點(diǎn)或正確藥物”，他說(shuō)。

為了系統(tǒng)地研究 T 細(xì)胞(對(duì)特定抗原(如病毒表面蛋白)作出反應(yīng)的白細(xì)胞)中的通路，Rathmell 小組的醫(yī)學(xué)博士 Ayaka Sugiura 開(kāi)發(fā)了一種使用基因組編輯技術(shù) CRISPR 的篩選策略。她設(shè)計(jì)了 CRISPR“指南”來(lái)選擇性地滅活一碳代謝途徑中的每個(gè)基因，并將這個(gè)“庫(kù)”引入分離的 T 細(xì)胞，仔細(xì)控制實(shí)驗(yàn)條件，使每個(gè)細(xì)胞只有一個(gè)(或沒(méi)有)滅活基因。

通過(guò)研究哮喘動(dòng)物模型中的修飾細(xì)胞，Sugiura 能夠識(shí)別出在疾病過(guò)程中對(duì) T 細(xì)胞功能很重要的基因。然后，她檢查了 T 細(xì)胞發(fā)育過(guò)程中和各種炎癥性疾病患者中每個(gè)已識(shí)別基因的表達(dá)。

MTHFD2 脫穎而出。Sugiura 說(shuō)，它在疾病狀態(tài)和胚胎發(fā)育過(guò)程中高度表達(dá)，但在成人組織中表達(dá)水平低，或者根本不表達(dá)。

MTHFD2 以前一直是抗癌藥物開(kāi)發(fā)的目標(biāo)，因?yàn)樗谠S多腫瘤中過(guò)表達(dá)。盡管臨床前研究不支持 MTHFD2 抑制劑的進(jìn)一步抗癌發(fā)展，但 Sugiura 能夠在她的研究中使用一種特征明確的抑制劑。

“MTHFD2 不僅對(duì) DNA 的核苷酸合成很重要，而且對(duì) T 細(xì)胞功能所需的適當(dāng)信號(hào)傳導(dǎo)也很重要，”Sugiura 說(shuō)。她說(shuō)，用藥物抑制 MTHFD2 或通過(guò)基因消除它會(huì)降低 CD4 T 細(xì)胞(該小組研究的一種特定類(lèi)型的 T 細(xì)胞)的整體增殖并減弱免疫反應(yīng)。

標(biāo)簽： 抗炎藥物