在亨廷頓氏病中 細(xì)胞控制中心的交通堵塞會(huì)殺死腦細(xì)胞

約翰霍普金斯大學(xué)的研究人員使用老鼠、蒼蠅和人類細(xì)胞和組織進(jìn)行研究。他們報(bào)告了新的證據(jù)，表明細(xì)胞物質(zhì)進(jìn)出細(xì)胞控制中心——細(xì)胞核——的運(yùn)動(dòng)中斷似乎是腦細(xì)胞死亡的直接原因。亨廷頓氏病是一種成人遺傳性神經(jīng)退行性疾病。

此外，他們建議，旨在清除這些細(xì)胞“交通堵塞”的藥物實(shí)驗(yàn)室實(shí)驗(yàn)可以恢復(fù)進(jìn)出細(xì)胞核的正常運(yùn)輸，并拯救細(xì)胞。

在4月5日《神經(jīng)元》在線發(fā)表的一篇專題文章中，研究人員還得出結(jié)論，他們?cè)诤嗤㈩D氏病神經(jīng)元中發(fā)現(xiàn)的運(yùn)輸中斷的潛在治療方法也可能適用于其他神經(jīng)退行性疾病，如肌萎縮側(cè)索硬化癥和癡呆癥。

亨廷頓氏病是一種相對(duì)罕見的致命性遺傳疾病，它會(huì)逐漸殺死大腦中健康的神經(jīng)細(xì)胞，導(dǎo)致語(yǔ)言、思維和推理能力、記憶力、協(xié)調(diào)能力和運(yùn)動(dòng)能力的喪失。其治療過程和效果通常被描述為阿爾茨海默病、帕金森病和肌萎縮側(cè)索硬化，這使得亨廷頓氏病成為科學(xué)研究的重點(diǎn)。

“我們正在努力理解神經(jīng)退行性疾病背后機(jī)制的核心，這項(xiàng)研究認(rèn)為，我們發(fā)現(xiàn)其中許多疾病似乎經(jīng)常被破壞，這表明類似的藥物可能適用于這些疾病的部分或全部?！盝effrey rostain博士，醫(yī)學(xué)博士，神經(jīng)科學(xué)與神經(jīng)科學(xué)教授，腦科學(xué)研究所所長(zhǎng)，約翰霍普金斯大學(xué)醫(yī)學(xué)院ALS研究中心羅伯特帕卡德中心。

2015年，Rothstein的研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)了一個(gè)基因突變——與40%的遺傳性ALS病例和25%的遺傳性額顳葉癡呆病例有關(guān)——如何在神經(jīng)細(xì)胞的細(xì)胞核中運(yùn)輸，最終關(guān)閉細(xì)胞并導(dǎo)致其死亡。突變產(chǎn)生附著在轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白R(shí)anGAP1上的核糖核酸分子。RanGAP1反過來幫助分子穿過核孔，核孔在細(xì)胞核中充當(dāng)通道，允許蛋白質(zhì)和遺傳物質(zhì)進(jìn)出。羅斯坦實(shí)驗(yàn)室高級(jí)神經(jīng)科學(xué)研究生喬納森格里馬(Jonathan Grima)知道，同樣的突變也是另一種疾病最常見的病因，患者在沒有引起亨廷頓氏病的突變的情況下，也有類似于亨廷頓氏病的癥狀。此外，他意識(shí)到其他研究人員先前已經(jīng)表明核孔蛋白NUP62的突變導(dǎo)致了亨廷頓氏病的病理。由于其他人研究了這些線索，格里馬承擔(dān)了研究核運(yùn)輸問題以及核孔是否也發(fā)生在亨廷頓氏病神經(jīng)元中的任務(wù)。

亨廷頓病是由亨廷頓蛋白突變引起的，導(dǎo)致蛋白序列中氨基酸谷氨酰胺重復(fù)過多，使蛋白粘稠結(jié)塊。

Grima使用了兩種亨廷頓氏病的小鼠模型：一種是人類版的亨廷頓氏蛋白，另一種是患有侵襲性疾病的小鼠，只含有亨廷頓氏蛋白的第一部分。格里馬發(fā)現(xiàn)，突變型亨廷頓蛋白聚集在細(xì)胞的同一位置，并與核轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白R(shí)anGAP1的異常質(zhì)量一起聚集，這是通過使用具有結(jié)合到特定蛋白質(zhì)的發(fā)光標(biāo)記的抗體并在顯微鏡下觀察神經(jīng)元來實(shí)現(xiàn)的。它也聚集在與核孔蛋白NUP88和NUP62的異常團(tuán)塊相同的位置。格里馬說：“這一發(fā)現(xiàn)非常有吸引力，因?yàn)镹UP62蛋白的突變已經(jīng)被其他研究人員證實(shí)會(huì)導(dǎo)致嬰兒亨廷頓氏病，這種病被稱為嬰兒雙側(cè)紋狀體壞死。

格里馬還觀察到，在亨廷頓氏病患者的腦組織細(xì)胞和培養(yǎng)的腦細(xì)胞中，相同的亨廷頓蛋白、RanGAP1和核孔蛋白聚集在錯(cuò)誤的位置。

為了進(jìn)一步探索核轉(zhuǎn)運(yùn)在亨廷頓病中的作用，Grima利用實(shí)驗(yàn)室培養(yǎng)的小鼠神經(jīng)元，用化學(xué)開關(guān)a)打開RanGAP1基因的另一個(gè)健康拷貝和亨廷頓蛋白的突變版本；b)開放突變亨廷頓蛋白；或者c)打開健康版的亨廷頓。

然后，他測(cè)量了細(xì)胞死亡，發(fā)現(xiàn)大約17%的健康亨廷頓蛋白神經(jīng)元死亡。只有突變型亨廷頓氏神經(jīng)元更容易死亡，約33%死亡，但同時(shí)具有突變型亨廷頓氏和RanGAP1的神經(jīng)元只有24%死亡。研究人員認(rèn)為，他們引入患病細(xì)胞的一些額外的健康RanGAP1沒有與突變亨廷頓蛋白結(jié)合，并恢復(fù)了正常的核運(yùn)輸。

接下來，格里馬研究了健康或突變型亨廷頓神經(jīng)元的培養(yǎng)細(xì)胞死亡，或者用少量實(shí)驗(yàn)藥物KPT-350處理的突變型亨廷頓神經(jīng)元的細(xì)胞死亡，這種藥物可以阻止核輸出蛋白、出口蛋白-1和穿梭蛋白和核糖核酸離開細(xì)胞核。健康亨廷頓蛋白的神經(jīng)元死亡率約為18%，而突變亨廷頓蛋白的神經(jīng)元死亡率約為38%。接受核輸出阻滯劑治療的患者存活率提高，僅有約22%的細(xì)胞死亡。研究人員表示，停止核輸出似乎可以防止細(xì)胞死亡，抵消突變型亨廷頓舞蹈癥的神經(jīng)元缺陷。

格里馬說：“我們的研究表明，核運(yùn)輸機(jī)械的破碎部分會(huì)導(dǎo)致大腦神經(jīng)元、必要信息的交通堵塞，最終導(dǎo)致腦細(xì)胞死亡?！拔覀兿嘈?，重建適當(dāng)?shù)募?xì)胞運(yùn)輸可以為亨廷頓氏病和其他神經(jīng)退行性疾病提供有希望的治療靶點(diǎn)?！?

“盡管在許多神經(jīng)退行性疾病中，被破壞的核運(yùn)輸似乎會(huì)殺死神經(jīng)元，但這些疾病具有非常不同的特征和癥狀，”Rothstein警告說。“我們需要做更多的工作來找出為什么一種疾病會(huì)導(dǎo)致某些癥狀，而另一種疾病會(huì)導(dǎo)致其他疾病導(dǎo)致核運(yùn)輸。

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據(jù)研究人員稱，每個(gè)細(xì)胞平均有2000個(gè)核孔，每個(gè)核孔由30多種不同蛋白質(zhì)的多個(gè)拷貝組成，每個(gè)蛋白質(zhì)都有不同的功能?？赡苁巧窠?jīng)元和其他類型的腦細(xì)胞如神經(jīng)膠質(zhì)的核孔由這些蛋白質(zhì)的不同組合構(gòu)成，其中一些可能在各種神經(jīng)退行性疾病中或多或少地具有關(guān)鍵性。

Grima目前正致力于使用約翰霍普金斯大學(xué)開發(fā)的新鼠標(biāo)模型來回答這個(gè)問題，這將使他能夠從小鼠大腦中的不同細(xì)胞類型中分離出這些核孔蛋白，以確定這些核孔組分是否實(shí)際上基于腦細(xì)胞不同類型和大腦位置。

“我們真誠(chéng)地希望我們的新發(fā)現(xiàn)可能有助于我們更接近治療這種以及可能的其他可怕的神經(jīng)退行性疾病，”Grima說。

根據(jù)亨廷頓美國(guó)協(xié)會(huì)的統(tǒng)計(jì)，美國(guó)大約有30,000人患有亨廷頓癥，20萬人有從父母那里繼承這種疾病的風(fēng)險(xiǎn)。